多粘菌素B的神经毒性.201610

多粘菌素B的神经毒性中山大学附属第一医院ICU临床药师李佳2016.10.252背景介绍MDR-GNB的泛滥，新型有效抗菌药物的缺乏，使多粘菌素的临床应用多粘菌素是一组由多粘芽孢杆菌产生的环肽类抗生素，有A、B、C、D、E等组分，其中B1成份活性最强，A、C、D毒性大目前上市的产品主要是多黏菌素B和多黏菌素E的硫酸盐和甲磺酸盐。抗菌作用机制和抗菌活性多粘菌素属于窄谱、慢效杀菌抗生素，与革兰氏阴性菌细胞外膜上的脂多糖通过静电作用结合，导致外膜膨胀；可透过外膜，破坏细胞膜磷脂双层的物理完整性，导致渗透失衡和细胞死亡。铜绿、肠杆菌类、肺炎克雷白等菌属对该药高度敏感。所有的革兰阳性菌、革兰阴性球菌、变形杆菌、脆弱杆菌及沙菌属均对多粘菌素类不敏感。多粘菌素B和E的抗菌谱相似，但前者抗菌活性略高于后者。对繁殖期及静止期的细菌均有杀灭作用。3比较多粘菌素B多粘菌素E结构6位氨基酸为-苯丙氨酸-6位氨基酸为-亮氨酸-成份多黏杆菌某些菌株产生的多肽硫酸盐混合物多黏芽孢杆菌黏菌素变异株产生的硫酸盐或甲磺酸盐单位以多粘菌素碱计，100mg相当于100万u根据产品厂家批号而定，1mg相当于1.25~3万u不等抗菌作用相似，但多粘菌素B活性较强，多粘菌素E的硫酸盐作用较弱，甲磺酸钠制剂作用较强，但起效较慢；二者具有完全相同的交叉耐药谱相互作用可增强神经肌肉阻滞作用，最终导致呼吸抑制及窒息，应避免同时使用具有类似作用的药物；与其他具有潜在神经毒性或肾毒性药物合用时可导致毒性发生，避免联合用药；二价阳离子能够削弱多粘菌素的抗菌活性，所以体内不如体外抗菌活性强。不良反应肾毒性（肾小管上皮细胞损伤最明显，表现为蛋白尿、血尿、管型尿，Scr升高等，与剂量有关），总发生率0~52.5%，刚开始使用的5~7天（49~78%）；神经毒性（头晕、面部麻木、周围神经炎、意识混乱、共济失调、神经肌肉阻滞等；停药后可消失）；过敏反应（面部潮红、皮肤瘙痒、皮疹、支气管哮喘、药物热等）其他：视觉障碍；低钾、低钠、低钙血症；偶见白细胞减少；多粘菌素B雾化吸入更易引起支气管痉挛，甚至呼吸麻痹、呼吸衰竭；多粘菌素B

肌内注射时更易引起剧烈疼痛多粘菌素B与多粘菌素E的区别如果是甲磺酸盐，前体基质100万u=前体基质80mg=多粘菌素30mgA.多粘菌素B1和B2(polymixinB)B.多粘菌素E（colistin）C.多粘菌素E甲磺酸（colistimethate）化学结构的比较比较多粘菌素B多粘菌素E吸收不经胃肠道吸收，婴儿除外；无破损皮肤及粘膜不吸收；肌内注射2h内达峰浓度，但部分被血清灭活，峰浓度变异大胃肠道吸收差，但6个月以下婴幼儿吸收有限且不好预测；无破损皮肤及粘膜不吸收；肌内注射2~3h后达峰浓度；对于新生儿、肾功能不全和囊性纤维化患者，全身用药治疗期间推荐进行血浆浓度监测，安全峰浓度范围10~15mg/L(125~200U/ml)血浆蛋白结合率重症患者78.5%~92.4%；健康人55.9%>50%，但甲磺酸钠制剂较低；与组织可逆结合，但甲磺酸盐制剂不可逆Vd（ml/kg）71~194（危重症患者）在肺、肾、肝及脑组织中的浓度比多粘菌素B高透过胎盘不能可（量少，可忽略不计）透过胸腔不能不能透过脑脊液不能少，可忽略不计消除主要经肾脏排泄，尿中可检出60%原药（但用药后至尿中检出原药之间有12~24h时间滞差）；半衰期6h，肾功能不全有延长，Ccr<10ml/min时可延长至2~3天；腹膜透析不清除，血透可少量清除主要通过肾小球滤过以原形或代谢物排泄，尿中可检出80%原药；半衰期2~3h，肾功能受损时延长，Ccr<20ml/min时可延长至10~20h；危重症患者半衰期14h左右，可能需负荷剂量；腹透难以清除，血透可少量清除PD浓度依赖性浓度依赖性，抗菌后效应较小药代动力学特点的比较多粘菌素B（PolymyxinB）多粘菌素E(Colistin)肾功能正常（必要时可予负荷剂量iv）静脉：1.5~2.5万u/kg/d，每12h1次肌内注射（但有疼痛）：2.5~3万u/kg/d，每4~6h用药1次鞘内注射或脑室内：5万u/d

，qd，连续用药3~4天，之后隔日用药，持续至少2周，直至脑脊液培养阴性儿童静脉：>2岁可按成人常用剂量<2岁

4万u/kg/d，每12h1次局部应用：耳、眼、皮肤感染注：静脉给药速度不宜过快（易发生神经肌肉阻滞导致呼吸抑制），1.5万u/kgivgtt时至少输注1h肌内注射、iv、ivgttUK：体重≤60kg时，5万u/kg/d，分3次给药，每日最大量为7.5万u/kg；体重>60kg，100~200万uq8hUSA：2.5~5mg/kg/d，分2~4次给药但是有研究显示，对于MDR-PA感染时，需负荷900万U，450万Uq12hiv维持雾化吸入：100~200万u，bid或tid，即配即用结膜下注射及滴入使用局部应用：耳、眼、皮肤感染口服治疗胃肠道感染（BNF不推荐）：150~300万utidP.O儿童静脉：>30kg按成人常用量；15~30kg75~150万utid；>15kg25~500万utid肾功能不全无CRRT时最高静脉用药剂量推荐每日1.5万u/kg；CRRT时无需调整剂量，但也有文献建议PMB日剂量大于200mg可降低死亡率UK：CCr为20~50ml/min100~200万uq8h

CCr为10~20ml/min100万uq12~18h

CCr<10ml/min100万uq18~24hCRRT时建议至少300万Uq8h用法用量多黏菌素B的给药说明用50mlNS或5%GS配伍时，泵注时间不应少于1h，否则可能易发生神经肌肉阻滞导致呼吸抑制鞘内注射1次用量不宜超过5mg，以免引起对脑膜或神经组织的刺激可引起血钾降低，与地高辛合用可增强地高辛作用药物中毒浓度：大于5ug/ml不推荐用于雾化吸入8待解决问题多粘菌素B引起的神经毒性发生时间？发生机制？影响因素有哪些？如何解决？9神经毒性发生时间通常在开始给药后5天内出现；给药后马上出现呼吸骤停的也有报道。1011ExpertOpin.DrugSaf.(2015)14(11)IF

2.896方法：1950-2015.05所有关于多粘菌素B或E导致毒副作用的文献神经毒性：周边感觉异常最常见。头晕,面部潮红、嗜睡、精神错乱,易怒、部分耳聋、视力模糊、构音障碍(口齿不清),四肢麻木,眩晕、运动失调、幻觉、癫痫、共济失调,甚至神经肌肉阻滞和呼吸骤停肾功能损害；重症肌无力患者发生神经肌肉阻滞和呼吸骤停等不良反应的风险增加；缺氧；女性增加药物暴露量，包括延长给药时间和增加药物剂量；肌内注射多粘菌素老制剂；合用肌肉松弛剂、镇静剂、麻醉药品、局麻药、糖皮质激素、其他有神经毒性的抗菌药物如氨基糖苷类、头孢菌素等。12一项针对存在各种感染患者的前瞻性研究显示，多粘菌素E与39%（78/200)的高死亡率有关，对照组死亡率为28.8%（85/295）(P=0.018)[25];一项针对多粘菌素E治疗VAP的临床研究的meta分析显示，多粘菌素E和对照组在死亡率和毒副作用方面均无明显差异[21]。[25]PaulM,BisharaJ,LevcovichA,etal.Effectivenessandsafetyofcolistin:prospectivecomparativecohortstudy.JAntimicrobChemother2010;65:1019-27[21]FlorescuDF,QiuF,McCartanMA,etal.Whatistheefficacyandsafetyofcolistinforthetreatmentofventilator-associatedpneumonia?Asystematicreviewandmeta-regression.ClinInfectDis2012;54:670-80

对照组：亚胺培南、美罗培南、氨苄西林/舒巴坦13肾毒性：急性肾小管坏死，肾功能不全，尿素氮、肌酐升高，蛋白尿，血尿；根据RIFLE标准评估严重程度：Risk:

15~44%;Injury：5~47%;；Failure：13~80%;需肾脏替代治疗：0~28%；慢性肾毒性用Loss和ESRD评估：病例少肥胖；先前存在肾脏疾病；年龄（但也有部分研究并未显示年龄为危险因素）；糖尿病；高血压；低蛋白血症（但这也与液体超负荷和心肾综合征有关）；高胆红素血症（有部分研究并未证实）给药疗程；多粘菌素日剂量（有部分研究并未证实）；累积剂量（有部分研究未证实）；合用肾毒性药物如万古霉素、氨基糖苷类、利尿剂、静脉对比剂，血管加压素、钙调磷酸酶抑制剂、ACEI、ARB、NASIDs、利福平等。14过敏反应:瘙痒,皮疹,皮炎,呕吐、药物热、嗜酸性粒细胞增多。旧研究报道显示发生率约为

2%对杆菌肽过敏化学刺激和组胺释放。局部副作用：注射部位疼痛，痉挛，鞘内注射或脑室内注射后脑膜刺激征；反复眼科用药后低级别结膜炎15吸入多粘菌素：可能导致气道轻微刺激（咳嗽、喉咙痛）或者支气管狭窄和胸闷等。但这些不良反应在最近研究中并未报道。全身副作用：耳毒性、药物热、胃肠功能紊乱，如假膜性结肠炎，肝毒性？（以前有案例报道，但目前研究中尚未报道多粘菌素引起神经毒性的可能机制多粘菌素可能会非竞争性抑制乙酰胆碱在神经肌肉接头突触前的释放（与竞争性阻滞剂链霉素、卡那霉素等不同），延迟去极化，消耗钙离子、诱发组胺释放但多粘菌素引起的神经毒性整体机制仍不清楚。16多粘菌素引起神经毒性的

相关研究进展最新关于多粘菌素的研究很少报道发生神经毒性不良反应，总体发生率<7%；但关于多粘菌素用于肺纤维化患者的较老的研究显示有较高的神经毒性发生率，其中最常见的表现为周围神经感觉异常，发生率为7.3~27%，在肺囊性纤维化患者的发生率可能更高。呼吸骤停等严重的神经毒性不良反应在最新文献中几乎没有报道；1718文献中共32例多粘菌素B/E导致的呼吸衰竭，只有3例为1970s后报道。目前研究报道较少的原因可能跟制剂纯度提高、监测密切、剂量优化等有关，但也不能排除由于神经系统症状的客观解释较难、临床医生不易诊断。

最主要的危险因素可能与肾功能不全有关（24/29)；

大多数在呼吸衰竭之前有其他神经肌肉症状，如嘴角刺痛、感觉异常、烦躁不安等。

呼吸骤停持续时间有几小时~几天，最长达11天，大部分停药后可自行恢复（20/29)，提示神经肌肉阻滞的可逆性。

呼吸骤停前的给药剂量不等，为单剂量~45剂多粘菌素导致毒副作用的解决措施若多粘菌素导致严重不良反应，需立即停药，换用其他可替代抗菌药物；给药期间适当水化，密切监测液体摄入量、尿量、电解质；尽可能避免合用有肾毒性或神经毒性的药物；甘露醇、交换输血、肾脏替代治疗可以降低血浆药物浓度；血液滤过可以快速清除多粘菌素E，血液吸附用于危重症患者多粘菌素导致的肾毒性/神经毒性更有效；19多粘菌素导致毒副作用的解决措施机械通气是发生神经毒性时很重要的支持治疗措施；胆碱酶抑制剂或钙剂输注是否可获益仍不清楚；基于动物实验，抗组胺药和肝素推荐用于多粘菌素导致的呼吸衰竭，但尚无临床研究20解决措施----关于剂量和给药方法早期根据肾功能的评估值设计多粘菌素剂量并调整很重；理想体重和实际体重分别用于多粘菌素E和多粘菌素B的剂量计算，若根据实际体重而非理想体重给予多粘菌素E，可能会增加AKI发生率；给