解热镇痛药(8版)

第二十章

解热镇痛抗炎药Antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs目的要求：

掌握：解热镇痛药抗炎药的共性。阿司匹林的体内过程、药理作用、临床应用、不良反应。苯胺类的药理作用、临床应用、不良反应。熟悉：解热镇痛抗炎药的分类；非选择性环氧酶抑制药与选择性环氧酶-2抑制药在药效学上的相似性和差异性。了解：其它解热镇痛抗炎药的作用、用途和不良反应。第一节概述解热镇痛抗炎药

（Antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs）非甾体抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）共同的作用基础

——抑制前列腺素合成

（prostaglandins,PGs）作用机制：抑制环氧酶（cyclo-oxygenase，COX）1750年：柳树皮治疗“发热”取得成功，柳树皮苦味苷——名为“水杨苷”

1838年：从水杨苷制成水杨酸

1860年：用酚合成水杨酸

1875年：水杨酸钠成功用于治疗风湿热

1899年：阿司匹林（乙酰水杨酸）上市

解热镇痛药发展史20世纪：全人工合成时代。吡唑酮类、吲哚类和丙酸类解热镇痛药相继问世

。

近年来：选择性环氧酶-2抑制剂（selective

inhibitors

of

cyclooxygenase-2，COX-2

抑制剂）的发展，将本类药物的研究推向了一个新的高潮。解热镇痛药发展史（结构型）（诱导型）COX-3（见后）COX-3：（固有表达模式）是COX-1的遗传变异与COX-2和COX-1不同，COX-3不产生致炎性PGs，而产生抗炎性PGs，在痛疼中扮演重要角色,有抑制炎症的特殊作用发现它在人体心脏和大脑中的表达水平最高（COX）共同的药理作用与机制1.解热作用：降低发热病人体温2.镇痛作用：中等3.抗炎和抗风湿作用4.其他：（新进展）①抗BPC聚集②抗肿瘤：③预防和延缓阿尔茨海默病、延缓角膜老化等抑制PGs产生；激活caspase-3和caspase-9，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖及抗新生血管形成等。半胱氨酸蛋白酶战栗肌紧张肌肉运动内分泌腺活动基础代谢糖类蛋白脂类不感蒸发出汗皮肤血流体表面积换衣着环境条件传导、辐射蒸发3637383935产热散热下丘脑的体温调节中枢：产热、散热平衡，达到体温恒定。调定点学说人类的水分由机体蒸发，除发汗外，还可以由皮肤和呼吸道粘膜进行，后两者称为不感蒸发。一、解热作用外热原病原体内毒素组织损伤中性粒细胞或其它细胞内热原下丘脑视前区前列腺素PG体温调节中枢（IL-1、IFN）冷敏NC敏感性热敏NC敏感性散热产热发热发热机制：解热作用机理氯丙嗪与乙酰水杨酸降温作用比较

氯丙嗪乙酰水杨酸作用部位体温调节中枢体温调节中枢作用机制抑制体温调节中枢抑制PGs的合成和释放降温方式减少产热为主，兼散热散热为主与环境的关系有关无关对正常人有作用无作用

组织损伤、炎症或过敏化学物质的生成和释放组织胺、缓激肽PGs

解热镇痛药（PGE1、PGE2、PGF2α）

感觉神经末梢

致痛痛觉增敏致痛（—）镇痛作用机制二、镇痛作用解热镇痛药与镇痛药镇痛作用比较

镇痛药解热镇痛药作用部位中枢外周（主）作用机制激动阿片受体抑制PG合成酶（环加氧酶，COX）镇痛特点强大，伴有镇静作用及欣快感中等强度，无镇静作用及欣快感适应症用其他药无效的急性锐痛慢性钝痛不良反应易成瘾，抑制呼吸无成瘾性及呼吸抑制

解热镇痛药协同作用（—）组织胺、缓激肽、5-HT等释放PGs合成增加非特异性致炎物质和抗原扩张血管、毛细血管通透性增加致痛扩张血管、毛细血管通透性增加痛觉增敏

炎症（红斑、水肿、疼痛）抗炎作用机制三、抗炎作用常见不良反应1．胃肠道反应：最常见

①p.o直接刺激胃肠黏膜、刺激CTZ

②抑制胃COX-1→胃粘膜血流↓→粘膜局部缺血坏死

③PGs（主为PGE2）合成↓→胃黏膜屏障的防御保护功能↓2．皮肤反应：是第二大常见不良反应少数患者可出现为荨麻疹和剥脱性皮炎、光敏等皮肤黏膜过敏反应，罕见过敏性休克和“aspirin性哮喘”。哮喘的发生与PGE合成↓有关。PGE2抑制胃酸分泌，对胃肠黏膜有保护作用PGE对“支平”有松弛作用,并能对抗组胺所致的“支平”收缩。COX的抑制使脂氧酶活性相对↑→AA生成的LTs等代谢产物↑。（COX）3．肾损害：PGE2、PGI2合成↓→肾血管收缩、肾血流↓、肾小球滤过率↓→缺血性肾损害，水钠潴留和高血钾。长期用药→“镇痛药性肾病”→慢性肾病和肾乳头坏死。临床常见的表现为慢性肾功衰、高血压和贫血。如苯胺类4．肝损伤：发生率较低5.心血管系统反应：老年人应加注意选择性COX-2抑制药的胃肠反应明显减少，但长期大量应用可引起心血管反应，如心律不齐，Bp↑，心悸等本类药使PGs合成↓及抗利尿和缩血管作用，对血压影响较大→Bp↑影响β受体阻断药的作用，可能是下调基础血浆肾素活性而影响其作用6．血液系统反应：凝血障碍本类药几乎都可以抑制BPC聚集，延长出血时间，aspirin可致不可逆反应。如再障、粒细胞缺乏等，机制未明，可能是变态反应7.其他不良反应：本类药都有CNS反应为了降低本类药的不良反应，临床采取多种措施：如aspirin的衍生物NO-aspirin具有良好的抗炎和抗血栓作用，胃肠反应明显减少有望成为抗风湿、类风湿的理想药第二节非选择性环氧合酶抑制药阿司匹林（aspirin）

（乙酰水杨酸，acetylsalicylicacid体内过程：p.o吸收迅速被酯酶水解为水杨酸，肝对水杨酸的代谢能力有限小剂量——一级动力学消除,t1/22-3h大剂量——零级动力学消除,

t1/215-30h尿液pH值可影响水杨酸的排泄速度药理作用及临床应用1.解热、镇痛：治疗量2.抗炎、抗风湿：大剂量3.影响BPC功能：

1）小剂量抗BPC聚集、抗血栓形成

2）高浓度可促进血栓形成

3）小剂量治疗缺血性心脏病、脑缺血病、房颤、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。其能与COX活性部分丝氨酸发生不可逆的乙酰化反应→酶失活→抑制AA的代谢→减少BPC中TXA2的产生高浓度低浓度（COX）膜磷脂PLA2花生四烯酸大剂量抑制血管壁内的COXTXA2PGI2

扩张血管抑制血小板聚集收缩血管促进血小板聚集

小剂量抑制血小板内的抑制COXCOX在不同组织中对阿斯匹林敏感性不同血小板内的COX对阿司匹林更为敏感aspirinaspirin推动阿司匹林广泛使用，从我做起1985年美国卫生部部长玛格丽特.赫克勒“我做到了，你呢？”

“一天一片阿司匹林，可以提高美国人民的素质……”4.其它：儿科用于治疗皮肤粘膜淋巴结综合征（川崎病）本品可抗炎、抗BPC聚集、退热等降低结肠癌风险（长期规律服用）胆道蛔虫症以全身血管炎性病变为主的急性发热性出疹性小儿疾病，可致严重的心血管病变。目前认为是免疫介导的血管炎。预防和延缓阿尔茨海默病（新进展）可能通过抑制与老年斑形成有关的炎症反应，如抑制小胶质细胞增生或干扰老年斑形成而延缓老年痴呆的发病。流行病学的研究提示，经常服用阿司匹林或消炎镇痛药物的老年人患AD和认知障碍的危险性明显降低。小剂量阿司匹林可以减缓老年痴呆症恶化，这是因为阿司匹林具有增加脑血流量、防止血液凝固的作用。32

32

19:10阿司匹林研究进展老年性痴呆糖尿病性心脏病冠心病发作预防消化系统癌症预防抗生素所致的听力损害不良反应

1.胃肠道反应：

p.c服药、同服抗酸药可减轻

2.凝血障碍：Vit.K防治

3.水杨酸反应：

抢救措施：1）停药

2）静滴NaHCO34.过敏反应：

“阿司匹林性哮喘”机制：与其抑制PG合成有关,而不是以抗原-抗体反应为基础的过敏反应。因PG合成受阻，而由AA生成的LTs等代谢产物↑→内源性支气管收缩物质占优势→支气管痉挛，诱发哮喘。治疗：用肾上腺素治疗无效用抗组胺药和糖皮质激素治疗5.瑞夷综合征(Reye’ssyndrome):表现：肝衰、脑病病毒感染伴发热的儿童或青少年不宜用。6.对肾脏的影响：机制未明

水肿、间质性肾炎、肾病综合症、肾衰等苯胺类非那西丁（phenacetin）对乙酰氨基酚（acetaminophen，醋氨酚，paracetamol，扑热息痛）作用：解热、镇痛作用较强抗炎、抗风湿作用很弱应用：感冒发热、神经肌肉痛及对阿司匹林不能耐受或过敏患者不良反应：过敏反应、肾毒性、肝毒性近年新发现

①扑热息痛（paracetamol

）作用于CNS，抑制CNS产生的COX-3，外周作用不明显②其对COX-3的抑制作用明显强于COX-1和COX-2，但COX-3似乎并不是其唯一的靶目标③治疗量的paracetamol在达到Css（100mmol/L）时，只有COX-3受到抑制。因此，中枢和脊髓的COX-3受到抑制，可能是长期以来人们寻找的paracetamol的作用机制39

19:10药物

乙酰水杨酸(阿司匹林）对乙酰氨基酚（扑热息痛）解热作用+++++镇痛作用+++++抗炎/风湿+++-临床应用类风湿性关节炎解热镇痛发热、慢性钝痛风湿热、脑血栓不良反应胃肠道、凝血障碍等皮疹、肾毒性、中毒致肝坏死

常用解热镇痛抗炎药比较（1）

吡唑酮类保泰松（phenylbutazone，布他酮）羟布宗（oxyphenbutazone，羟基保泰松）作用：抗炎、抗风湿作用强而解热镇痛作用弱应用：风湿及类风湿关节炎，强直性脊柱炎其它有机酸类吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）作用：抗炎作用较阿司匹林强10-40倍，对炎性疼痛有明显镇痛效果应用：

1.急性风湿及类风湿关节炎

2.强直性、急性痛风性、骨关节炎

3.恶性肿瘤所致发热及其它难以控制的发热药物

保泰松（布他酮）吲哚美辛（消炎痛）解热作用++++镇痛作用+++++抗炎/风湿+++++++临床应用急性风湿性及类其他药不能耐受风湿性关节炎、或疗效不显著者强直性脊柱炎癌性发热不良反应不良反应较多，胃出血（偶发）已少用过敏反应

常用解热镇痛抗炎药比较（2）

布洛芬（brufen，ibuprofen,

异丁苯丙酸）作用：具有解热、镇痛、抗风湿作用应用：治疗风湿性及类风湿性关节炎,疗效低于阿斯匹林但胃肠道反应较轻

布洛芬缓释胶囊——芬必得吡罗昔康

(piroxicam，炎痛喜康)

抗风湿疗效同阿司匹林，且不良反应少，患者耐受好。优点：血浆半衰期长、用药量小。美洛昔康（meloxicam）选择性抑制COX-2活性>COX-110倍第三节选择性环氧合酶-2的特异性抑制药由于环氧化酶-2（COX-2）特异性抑制剂对BPC没有作用，所以不能替代阿司匹林来预防心血管疾病。

塞来昔布（celecoxib，西乐葆）1998年12月