药物PKPD与合理使用

抗真菌药物PK/PD与合理使用2021/4/261常见致病菌酵母菌双相真菌霉菌皮肤癣菌念珠菌隐球菌毛孢子菌组织胞浆菌芽生菌孢子丝菌球孢子菌曲霉菌结合菌镰刀菌

发癣菌小孢子菌表皮癣菌2021/4/2621243株致病真菌菌种分布-2011CHIF-NET菌种20102011分离比白念珠菌34.6%44.7%↑热带念珠菌15.1%17.5%↑近平滑念珠菌17.6%13.0%↓光滑念珠菌11.1%9.3%↓隐球菌属7.7%7.0%↓2021/4/263各类标本中的分离率2011CHIF-NET37.3%18.4%18.2%12.7%3.7%4%74.1%14.8%4.9%2.5%1.2%近平滑念珠菌白念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌新型隐球菌其他念珠菌葡萄牙念珠菌季也蒙念珠菌克柔念珠菌毛孢子菌属其他未生长新型隐球菌白念珠菌罗伦隐球菌热带念珠菌其它光滑念珠菌念珠菌属隐球菌属毛孢子菌属其他真菌血液(n=490)脑脊液(n=81)总体(n=1243)91.5%7%0.9%0.6%2021/4/264抗真菌药物发展历程MckinseyDS.InfectMed.2003;20:392-9.两性霉素B58氟胞嘧啶72酮康唑80氟康唑90伊曲康唑92卡泊芬净01伏立康唑02两性霉素B脂质剂95-97米卡芬净02阿尼芬净06泊沙康唑062021/4/265抗真菌药物的种类作用位点类别药物真菌细胞膜多烯类两性霉素B、制霉菌素、多马霉素唑类咪唑类：酮康唑、克霉唑益康唑、咪康唑奥昔康唑、硫康唑噻康唑三唑类(一代)：氟康唑、伊曲康唑三唑类(二代)：伏立康唑、泊沙康唑烯丙胺类阿莫罗芬、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬真菌细胞壁棘白菌素类卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净DNA/RNA合成抗代谢药5-氟胞嘧啶(5-FC)其他其他类灰黄霉素2021/4/266抗真菌药物的作用机制Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43:S28-39.甘露糖蛋白β-(1,6)葡聚糖β-(1,3)葡聚糖角质素细胞膜磷脂双分子层β-(1,3)葡聚糖合酶棘白菌素类多烯类DNA/RNA合成唑类麦角固醇鲨烯丙烯胺类麦角固醇合成通路氟尿嘧啶两性霉素Ｂ制霉菌素氟康唑伊曲康唑伏立康唑5-氟胞嘧啶特比萘芬布特奈芬卡泊芬净米卡芬净2021/4/267抗真菌药物、机体和真菌的关系真菌人体耐药药效动力学(PD)免疫感染不良反应药代动力学(PK)抗真菌药物吸收、分布、代谢、排泄组织渗透抗菌活性：杀菌剂/抑菌剂抗菌谱2021/4/268常用抗真菌药物的抗菌活性和抗菌谱真菌AmBa氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净曲霉菌+-++++黄曲霉±-++++烟曲霉+-++++黑曲霉+-±+++土曲霉--++++念珠菌++++++白念珠菌++++++光滑念珠菌+±±+++克柔念珠菌+-±+++葡萄牙念珠菌-+++++近平滑念珠菌++++±±热带念珠菌++++++新生隐球菌++++--球孢子菌++++±b±b芽生菌++++±b±b组织胞浆菌++++±b±b镰刀菌±--+--尖端赛多孢子菌±-±+--多育赛多孢子菌---±--接合菌±-----+，有活性；-，无活性；±，可变活性；AmB，两性霉素B；a包括脂质剂；b，体外数据表明棘白菌素类，特别是米卡芬净可能对二相性真菌的活性可变，这取决于它们是以菌丝还是酵母菌样的形式出现。Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43(suppl1):S28-39.2021/4/269体外抗菌活性(念珠菌和隐球菌)微生物抗真菌药物氟康唑伊曲康唑伏立康唑棘白菌素类两性霉素B白念珠菌+++++++++++++++光滑念珠菌±±++++++热带念珠菌+++++++++++++++近平滑念珠菌+++++++++++(MIC高)+++克柔念珠菌-++++++++季也蒙念珠菌+++++++++++(MIC高)++葡萄牙念珠菌++++++++新型隐球菌+++++++-+++

-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药(至少临床有效)++有活性，二线用药(临床作用稍差)；+++有活性，一线用药(临床常常有效)第40版热病指南2021/4/26109、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:51:30PM11、人总是珍惜为得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、业余生活要有意义，不要越轨。2023/2/32023/2/303February202317、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药(至少临床有效)++有活性，二线用药(临床作用稍差)；+++有活性，一线用药(临床常常有效)

微生物抗真菌药物氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素类两性霉素B烟曲霉-++++++++++++黄曲霉-++++++++++++(MIC高)土曲霉-++++++++++-镰刀菌属-±++++-++(脂质剂型)足放线病菌：尖端赛多孢子菌--++++++±±足放线病菌：多育赛多孢子菌--±±-±接合菌纲(如毛霉/根霉)-±-+++-+++(脂质剂型)体外抗菌活性(曲霉菌和其他真菌)

第40版热病指南2021/4/2612常用抗真菌药物化学分子量及剂型药物分子量剂型米卡芬净(米开民®)1270.27冻干粉剂卡泊芬净(科赛斯®)1213.42冻干粉剂两性霉素B及其衍生物924.09静脉注射液伊曲康唑(斯皮仁诺®)705.64口服液、注射液伏立康唑(威凡®)349.31薄膜衣片、注射粉剂氟康唑(大扶康®)306.28胶囊、静脉注射液分子量越小：药物体内分配性好、口服生物利用度越高；口服、静脉两种剂型：

住院患者可在医院中静脉给药，出院后在家中继续口服给药便于门诊患者给药方便医师针对病人个体的情况作剂型选择患者依从性高2021/4/2613常用抗真菌药物的药代动力学（吸收、分布）过程评估参数两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净吸收给药途径

口服不吸收,必须静脉给药口服、静脉口服、静脉口服、静脉口服不吸收,必须静脉给药口服不吸收,必须静脉给药给药剂量0.4-0.7mg/kg400mgpo或IV200mgpo溶液200mgpoq12h70mgIV1次，然后100mgIVqd150mgIVqd食物影响餐中或空腹服用空腹空腹口服生物利用度90%低96%达峰时间h11-22.5-5.31-2血药峰浓度mg/L0.5-3.5(SS)6.7(SD)0.3--0.7(SD)3(SS)9.9(SD)16.4(SS)脑脊液/血药浓度50-94022-100否否分布表观分布容积4L/kg50L796L4.6L/kg9.7L0.39L/kg蛋白结合率%901099.8589799SS多剂量；SD单剂量TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy(42thEdition)2021/4/2614代谢消除半衰期h排泄透析两性霉素B标准制剂无24缓慢从尿中排出不能经透析清除氟康唑主要通过肝细胞色素P450酶代谢20-5080％以原形在尿中排出可经血液透析清除伊曲康唑主要通过肝细胞色素P450酶代谢35少量以原形从粪便中排出不能经透析清除伏立康唑主要通过肝细胞色素P450酶代谢(2C19)6代谢产物从尿中排出可经血液透析清除卡泊芬净在肝脏经水解和N-乙酰化作用缓慢代谢9-11代谢产物从粪便和尿排出不能经透析清除米卡芬净在肝脏经代谢15-17代谢产物从粪便和尿排出不能经透析清除常用抗真菌药物的药代动力学（代谢和排泄）2021/4/2615肝肾功能不全患者的剂量调整两性霉素B各种剂型都具有肾毒性，肾功能减退(<50mL/min)需调整用药剂量氟康唑在病人肌酐清除率下降(<40mL/min)时需要调整剂量伊曲康唑和伏立康唑静脉注射液中的β-环糊精成分可在肾脏蓄积，禁用于肌酐清除率<30mL/min和<50mL/min的病人；伏立康唑在轻到中度肝硬化病人应减少给药剂量(维持剂量)卡泊芬净在严重肝脏疾病时推荐调整剂量，米卡芬净慎用于肝功能不全患者2021/4/2616药动学/药效学理论(PK/PD)方案时间浓度组织体液感染部位药理毒理抗菌作用药动学/PK药效学/PDPK/PD：某一给药剂量的时间-效应过程PK：机体对药物的作用PD：药物对真菌的作用剂量时间vs.浓度时间浓度浓度(log)效应浓度效应剂量时间vs.效应时间效应2021/4/2617抗真菌药物的PK/PD分类18抗真菌药物浓度依赖性抗菌作用取决于峰浓度，有较好的PAE抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，无PAE或很短与时间有关，PAE或T1/2较长两性霉素B棘白菌素类氟胞嘧啶AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MICT>MICAUC>MICT>MIC，AUC/MIC时间依赖性唑类抗真菌药403020100浓度(mg/L)Cmax/MICT>MIC0.581624两性霉素B棘白菌素类AUC/MIC唑类PAEMIC小时AndesD.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:1179-1186.时间依赖性且PAE较长注：PAE，抗生素后效应；T1/2，半衰期；AUC，药时曲线下面积；MIC，最低抑菌浓度；Cmax，峰浓度2021/4/2618两性霉素B及其脂质体制剂浓度依赖性药物，抗真菌作用与AUC24h/MIC和Cmax/MIC最为相关2.HongY,etal.AntimicrobialsAgentsChemother.2006Mar;50(3):935-42.一项建立脂质体两性霉素B群体药物动力学模型的研究：脂质体两性霉素B治疗真菌感染的Cmax/MIC与疗效关系2部分反应完全反应Cmax/MICp=0.0211.BurgessDS,etal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.2000;38:87-93.浓度≤MIC时抑菌，≥2×MIC时杀菌；4-8×MIC时抗菌作用最大，72小时内当浓度≤

4×MIC时，新型隐球菌各菌株出现再生长。两性霉素B对隐球菌的体外PK/PD研究1时间(小时)Log菌落计数(CFU/ML)对照0.25xMIC0.5xMIC1xMIC2xMIC4xMIC8xMIC16xMIC32xMIC(n=9)2021/4/2619棘白菌素类卡泊芬净给药剂量与间隔96hAUC/MICCmax/MICT>MIC,%CE,平均(~SE),log1096h生存率,%0.0625mg/kgq682.641.13606.310.22650.25mg/kgq24-2.812136.390.34500.5mg/kgq48-5.448155.490.14550.25mg/kgq6330.604.560954.320.26851.0mg/kgq24-11.250503.330.27802.0mg/kgq48-21.950333.000.36751.0mg/kgq61322.0018.2401004.380.33754.0mg/kgq24-45.000885.060.40708.0mg/kgq48-87.800524.800.3585浓度依赖性，抗真菌作用与AUC24h/MIC和Cmax/MIC最为相关。卡泊芬净Cmax/MIC=10-20时有较好的抗真菌活性WiederholdNP,

etal.JInfectDis.2004;190:1464-71.

免疫抑制小鼠滴鼻接种烟曲霉，单剂量给予卡泊芬净治疗，评估PK/PD参数与肺真菌负荷及96小时生存率的关系。

结果：2mg/kgq48hCmax/MIC最高，降低真菌负荷程度较0.25mg/kgq6h显著，p<0.01。2021/4/2620215-氟胞嘧啶PK/PD参数T＞MIC研究较少，主要是临床前动物实验研究Andes等的研究证实小剂量多次给药的效果好，T＞MIC的值达到给药间隔的40%-50%比较恰当ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2000;44(4):938–94224小时总剂量(mg/kg)小鼠肾内Log10cfu改变2021/4/2621伏立康唑时间依赖性且T1/2和PAE较长，抗真菌作用与AUC24h/MIC最为相关AndesD,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2003Oct;47(5):3165-9.游离药物AUC24h/MIC游离药物Peak/MIC游离药物%T>MICLog10

菌落计数/肾的变化R2=82%R2=63%R2=75%播散性白念珠菌感染中性粒细胞缺乏小鼠模型，给予伏立康唑，24小时后评估体内药物疗效(肾组织培养物中菌落计数)。非线性回归分析表明，AUC/MIC是最佳的疗效评估指标，R2=82%，游离药物AUC/MIC在11-58之间2021/4/2622氟康唑治疗成功率(%)周海,等.中国医院药学杂志.2011;31(15):1291-193预期PK/PD参数为AUC/MIC，比值为25一项关于氟康唑用于治疗口咽部念珠菌感染的研究结果表明：氟康唑PK/PD参数AUC/MIC=25，临床疗效良好有研究证实：伏立康唑的PK/PD参数AUC/MIC比值＜25时，治疗有效率低于AUC/MIC比值＞32时治疗有效率(%)2021/4/2623AndesD,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.1999;43(9):2116-20.AUC24h/MICLog10

菌落计数/肾组织播散性白念珠菌感染中性粒细胞缺乏小鼠模型，给予氟康唑，评估给药后24小时药物疗效(肾中白念珠菌菌落计数)与AUC/MIC的关系。对3种白念珠菌菌株，达到ED50时AUC/MIC为12-24，AUC/MIC可用于评估药物疗效(R2=94-96%)，最佳值为15-20氟康唑2021/4/26242002-2005年，氟康唑对77例患者分离念珠菌的体外敏感性研究，并评估AUC/MIC及剂量/MIC与患者死亡率的关系。结果发现：62例生存者中氟康唑剂量/MIC显著高于15例死亡患者(13.3±10.5vs.7.0±8.0，p=0.03)；AUC24h/MIC生存者也较死亡者高775±739vs.589±715，p=0.09剂量24h/MIC越高，患者死亡率越低AUC24h/MIC越高，患者死亡率越低AUC24h/MIC剂量24h/MIC死亡率(%)死亡率(%)<100(n=20)100-500(n=20)>500(n=37)0-5(n=27)5-15(n=21)>15(n=29)3530252015105035302520151050PaiMP,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2007Jan;51(1):35-9.氟康唑2021/4/2625三项侵入性念珠菌病的研究及一项粘膜感染的研究的汇总结果显示，氟康唑剂量/MIC≥50时，临床有效率可达86%以上氟康唑不同给药剂量/MIC比值治疗粘膜/侵袭性念珠菌病总体临床治愈率PfallerMA.ClinicalMicrobiologyReviews.2006;19(2):435-47.剂量/MIC有效率(%)6886959855020406080100<6.2550-75100-300≥40036/6552/7753/62135/142123/1256.25-12.52021/4/2626氟康唑日剂量/MIC对指导临床合理用药具有重要意义RexJH,etal.ClinInfectDis.2002Oct15;35(8):982-9.针对白念珠菌，药敏提示MIC为8mg/L时：敏感的念珠菌引起的菌血症需氟康唑50X8=400mg/天如针对光滑念珠菌，药敏提示MIC为16mg/L时：剂量依赖型