何时是乙肝患者停止NUCs作为抗病毒治疗的最佳时机2

何时是乙肝患者停止NUCs作为

抗病毒治疗的最佳时机背景何时停止抗病毒药物是NAs治疗慢乙肝中最大的问题1.问题：长期抗病毒药物治疗的经济负担，心理负担，生育要求，患者依从性。2.现实：自主停药，不合理停药，复发或再激活甚至爆发性肝炎，重新治疗困难。3.目标：通过风险评估和科学指导，尽量减少复发的风险。NAs疗法的推荐治疗时间指南HBeAg阳性慢乙肝患者HBeAg阴性慢乙肝患者AASLD20091HBeAg血清学转换、HBVDNA不可测，巩固治疗>6个月(Ⅰ)HBsAg血清学清除(Ⅰ)中国20102HBVDNA不可测、ALT复常、HBeAg血清学转换，巩固至少1年（经过至少2次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者(Ⅱ)HBVDNA不可测、ALT复常、至少再巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半(Ⅱ)EASL20123HBeAg血清学转换、HBVDNA不可测，巩固治疗12个月(B1)HBsAg血清学清除(C1)APASL20124HBeAg血清学转换、HBVDNA不可测，巩固治疗12个月(ⅡA)HBsAg血清学清除或NA治疗>2年，经3次、每次间隔6个月以上检测，均为HBVDNA不可测(ⅡA)1.Hepatology2009;50:1-36.2.中华肝脏病杂志2011;5:13-24.3.JHepatol.2012Jul;57(1):167-85;4.HepatolInt.2012;6:531–561;5.APASL2015讨论稿NAs疗法的推荐治疗时间指南HBeAg阳性慢乙肝患者HBeAg阴性慢乙肝患者APASL2015无肝硬化HBeAg（+）患者：未知。可在HBeAg血清学转换、HBVDNA不可测、ALT复常至少1年后停药(A1)，但优选方案为继续治疗3年后停药(C1)HBsAg阴性慢乙肝患者NAs疗法的推荐持续时间：未知。无肝硬化患者（1），可在HBsAg清除并达到抗HBsAg血清转换后，或HBsAg清除后至少巩固治疗12个月后停药(B1)，或（2）间隔6个月三次检测血清HBVDNA均低于检测下限的患者（B1),可考虑停药。EASL2017非肝硬化HBeAg（+）慢乙肝患者：实现稳定的HBeAg血清转换，HBVDNA低于检测下限，且完成至少12个月的巩固治疗，可考虑停药。检测需在停用NA后进行（证据级别Ⅱ-2，推荐等级2）在选定的非HBsAg阴性慢乙肝患者中，在NAs治疗下取得长期（3年）病毒学抑制的患者可考虑停药，检测需在停用NA后进行（证据级别Ⅱ-2，推荐等级2）1.Hepatology2009;50:1-36.2.中华肝脏病杂志2011;5:13-24.3.JHepatol.2012Jul;57(1):167-85;4.HepatolInt.2012;6:531–561;5.APASL2015讨论稿HBeAg阳性慢乙肝患者停用NAs后复发率

参考文献国家或地区例数药物停药标准复发定义复发率（%）Yehetal.2009台湾71LAMAPASL2008临床复发：停药后血清HBVDNA升高≥10000拷贝/ml，ALT≥2倍正常值上限1年：27.0%Leeetal.2009韩国178LAMAASLD2004病毒学复发：停药后血清中又检测到HBVDNA60个月：48.5%Liangetal.2011中国41NAAPASL2008病毒学复发：停药后血清HBVDNA升高≥1000拷贝/ml1年：42.0%Fungetal.2009香港22LAMAASLD2004病毒学复发：停药后血清HBVDNA>60拷贝/mL4年：82%Panetal.2013中国162NAAPASL2005病毒学复发：停药后血清HBVDNA升高≥1000拷贝/ml48个月：82.5%Sohnetal.2014韩国41NAAPASL2008病毒学复发：停药后血清HBVDNA再次出现>60IU/mL22个月：85.4%Jiangetal.2015中国33NAAPASL2008病毒学复发：停药后血清HBVDNA升高≥1000拷贝/ml45个月：66.7%Chenetal.2015台湾83ETVAPASL2012病毒学复发：停药后连续2次至少间隔3个月检测发现HBVDNA>2000IU/mL36个月：48.5%Yuanetal.2016中国136ETVAPASL2013病毒学复发：间隔1个月两次检测血清HBVDNA均≥1000cps/mL13个月：48.2%HBeAg阴性慢乙肝患者停用NAs后复发率

参考文献国家或地区例数药物停药标准复发定义复发率（%）Liuetal.2011中国61LAM中国指南2010病毒学复发：停药后血清HBVDNA>104拷贝/mL60个月：56.1%Kimetal.2011韩国45NAAPASL2008病毒学复发：停药后血清HBVDNA>2000IU/mL12个月：73.3%Haetal.2012中国145ADVAPASL2008病毒学复发：停药后血清HBVDNA≥104拷贝/mL60个月：65.5%Liangetal.2011中国43NAAPASL2008病毒学复发：HBVDNA>1000拷贝/mL，且至少2次间隔4周以上检查均为相同结果1年：47%Jengetal.2013台湾95ETVAPASL2008临床复发：停药后血清HBVDNA升高≥2000拷贝/ml，ALT升高≥2倍正常值上限1年：45.3%核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的长期性专家共识.中国病毒病杂志.2014,4(4):241-9.KranidiotiH,etal.AnnGastroenterol.2015Apr-Jun;28(2):173-181.CHENCH,etal.APASL2015.PP-1959.文献综述：NAs停用后复发率的预测因子

pgRNAHBsAgHBcrAgHBVDNAAgeDurationofconsolidationtherapy血清HBVDNA基线水平较低时，复发率较低JengWJ,etal.Hepatology.2013Dec;58(6):1888-96.一项台湾回顾前瞻性研究，入组95例HBeAg阴性、抗HBeAg阳性ETV经治CHB患者，满足2008APASL停药标准（HBVDNA不可测，经3次、每次间隔6个月以上检测，均为HBVDNA不可测），至少随访12个月。巩固治疗定义为HBVDNA不可测至停止用药之间的疗程。临床复发根据APASL定义为血清HBV-DNA超过2,000IU/mL且血清ALT超过2ULN。停药后累积复发率（%）停药至复发的时间（d）P=0.036基线血清HBVDNA＞2X105IU/mL基线血清HBVDNA≤2X105IU/mL回归分析显示基线血清HBVDNA>2X105IU/mL是HBeAg阴性患者停药后复发的独立预测因子单因素分析OR95%CIP值2.771.106-6.9370.03多因素分析OR95%CIP值3.9341.345-11.5080.012台湾人研究耐药性是NAs停用后复发的危险因素LiangY,etal.AlimentPharmacolTher.2011Aug;34(3):344-52.84例中国CHB患者，其中69例初治，15例LAM耐药，经NA治疗后达到2008APASL停药标准，HBeAg阳性患者获得HBeAg血清学转换、HBVDNA不可测，经过2次至少间隔6个月的检查保持不变。HBeAg阴性患者HBVDNA不可测，经过3次至少间隔6个月的检查维持不变。病毒学复发定义为HBVDNA>1000cps/mL，且至少2次间隔4周以上的检查均得出相同的结果。停药后累积病毒学复发率P<0.001LAM耐药回归分析显示病毒耐药是停药后复发的独立预测因子单因素分析OR95%CIP值3.9601.959–8.006<0.001多因素分析OR95%CIP值3.6501.781–7.482<0.001随访时间（月）初治中国人研究HBVDNA高基线水平可能导致更高的复发率JengWJ,etal.Hepatology.2013Dec;58(6):1888-96.一项台湾回顾前瞻性研究，入组95例HBeAg阴性、抗HBeAg阳性ETV经治CHB患者，满足2008APASL停药标准（HBVDNA不可测，经3次、每次间隔6个月以上检测，均为HBVDNA不可测），至少随访12个月。巩固治疗定义为HBVDNA不可测至停止用药之间的疗程。临床复发根据APASL定义为血清HBV-DNA超过2,000IU/mL且血清ALT超过2ULN。停药后累积复发率（%）停药至复发的时间（d）P=0.036基线血清HBVDNA＞2X105IU/mL基线血清HBVDNA≤2X105IU/mL回归分析显示基线血清HBVDNA>2X105IU/mL是HBeAg阴性患者停药后复发的独立预测因子单因素分析OR95%CIP值2.771.106-6.9370.03多因素分析OR95%CIP值3.9341.345-11.5080.012台湾研究9、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:33:21PM11、人总是珍惜为得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、业余生活要有意义，不要越轨。2023/2/32023/2/303February202317、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3停药时HBVDNA水平越高可能导致更高的复发率JiangJN,etal.JClinGastroenterol.2015Apr;49(4):323-8.中国开盲的前瞻性研究，入组72例CHB患者，HBeAg阳性33例，HBeAg阴性39例，代偿期肝硬化8例。按照2008APASL标准停药。治疗药物分别为：ADV、ETV、LAM、LDT、LAM+ADV。总体复发率65.3%，HBeAg阳性患者复发率66.7%，HBeAg阴性患者复发率64.1%。病毒学复发：再次出现HBVDNA>10,000cps/mL停药后累积复发率P=0.000随访时间（月）残留HBVDNA检出率（%）P=0.001中国研究HBVDNA≥2.24拷贝/mLHBVDNA

<2.24拷贝/mL停止抗病毒治疗患者的管理Nucleos(t)ideanalogousdiscontinuationHBVDNA&ALTtestsatmonth1,3,6,9,12andthenevery6monthsHBVDNA＞200,000IU/mlHBVDNA＞2,000-≤200,000IU/MLRetreatContinueoff-treatmentfollow-upwithHBsAgtestsevery6monthsALT＞2xULNRetestHBVDNAwithin1-3monthsHBVDNA＞2,000IU/MLRetreatregardlessofALTNONOYESYESNONOyesYESpgRNA水平是停用NAs后复发的预测指标HBVRNAViralrebound(n)Noviralrebound(n)Total(n)*pvaluePositiv21021BelowtheLoQ39120.001Total（n）24933Table3.TheassociationofHBVpgRNAvirionlevelsandviralreboundafterthediscontinuationofNAs-therapy*Chi-Squaretest:n,numberofCHBpatients.病毒学复发：HBVDNA检测（Cobas，Roche，＜20IU/ml）接受NAs治疗至少3年的33名患者入院。观察停药后24周内的复发率。停药后HBsAg水平较低时，复发率较低CHENCH,etal.APASL2015.PP-1959.停药后累积病毒学复发率（%）一项台湾观察性研究，入组83例HBeAg阳性和169例HBeAg阴性ETV经治患者，根据APASL2012标准停药，随访至少12个月。病毒学复发：停药后连续2次至少间隔3个月检测发现HBVDNA>2,000IU/mL。随访时间（周）P<0.001根据停药后HBsAg水平将HBeAg阴性患者分为三组停药时HBsAg>500IU/mL多因素回归分析显示停药时HBsAg水平是HBeAg阴性患者停药后复发的独立预测因子每增加1logIU/LHR（95%CI）P值2.24（1.66-3.01）<0.001台湾人研究停药时HBsAg<150IU/mL停药时HBsAg150-500IU/mLHBeAg阴性患者停药1年后的病毒学复发率为44.4%,3年为64.3%停止治疗的预测因子：HBsAg和HBcrAg水平HBsAgHBcAg分值<1.9logIU/mL<3.0logU/mL01.9-2.8logIU/mL3.0-3.9logU/mL1≥2.9logIU/mL≥4.0logU/mL2MatsumotoA,etal.HepatolRes.2012Feb;42(2):139-49.日本人研究回顾性研究，入组126例NA停药患者，其中基线HBeAg阳性64例，成功停药的标准定义为ALT<30IU/mL、HBVDNA<4.0logcps/mL。乙肝复发定义为ALT最大值超过79IU/mL或HBVDNA最大值超过5.7logcps/mLP<0.001未复发比例停药后的随访时间（月）评分=0评分=1-2评分=3-4NA停药时的综合评分基线预测因子：年龄和HBsAg水平CHENCH,etal.APASL2015.PP-1959.停药后累积病毒学复发率（%）一项台湾观察性研究，入组83例HBeAg阳性和169例HBeAg阴性ETV经治患者，根据APASL2012标准停药，随访至少12个月。病毒学复发：停药后连续2次至少间隔3个月检测发现HBVDNA>2,000IU/mL。随访时间（周）P<0.001HBeAg阳性患者：年龄联合基线HBsAg台湾研究年龄≥40岁且基线HBsAg<5000IU/mL年龄<40岁且基线HBsAg<5000IU/mL年龄<40岁且基线HBsAg≥5000IU/mL年龄≥40岁且基线HBsAg≥5000IU/mL停止治疗的预测因子：年龄和HBsAg水平CHENCH,etal.APASL2015.PP-1959.一项台湾观察性研究，入组83例HBeAg阳性和169例HBeAg阴性ETV经治患者，根据APASL2012标准停药，随访至少12个月。病毒学复发：停药后连续2次至少间隔3个月检测发现HBVDNA>2,000IU/mL。随访时间（周）停药时HBsAg<500IU/mL，且年龄<55岁台湾研究停药时HBsAg<500IU/mL，且年龄≥55岁停药时HBsAg≥500IU/mLP<0.001HBeAg阴性患者：年龄联合停药时HBsAg停药后累积病毒学复发率（%）基线预测因子：年龄和HBsAg水平CHENCH,etal.APASL2015.PP-1959.停药后累积病毒学复发率（%）一项台湾观察性研究，入组83例HBeAg阳性和169例HBeAg阴性ETV经治患者，根据APASL2012标准停药，随访至少12个月。病毒学复发：停药后连续2次至少间隔3个月检测发现HBVDNA>2,000IU/mL。随访时间（周）P<0.001HBeAg阳性患者按照入组时年龄分组≥40岁30-39岁<30岁多因素回归分析显示患者年龄是停药后复发的独立预测因子HBeAg阳性每增加1岁HR（95%CI）P值1.09（1.05-1.10）<0.001HBeAg阴性每增加1岁HR（95%CI）P值1.05（1.03-1.07）<0.001台湾研究pgRNAHBsAgHBcrAgHBVDNAAgeDurationofconsolidationtherapyNAs停用后复发率的预测因子

巩固治疗时间与复发率之间的关系未知：仅适用于HBeAg阴性患者？SohnHR,etal.BMCInfectDis.2014Aug13;14:439.韩国回顾性观察性研究，95例慢乙肝患者经NA（LAM、ETV、CLV）治疗，根据APASL2008指南，HBeAg阳性患者达到HBeAg清除、HBVDNA<60IU/mL，巩固治疗6个月后停药；HBeAg阴性患者HB