分次放射基础课件

分次放射治疗的生物学基础著名放射生物学家Withers指出：

临床放射治疗医生在设计分次治疗方案时，应注意把握两个要点

生物学的合理性和处方剂量设定的科学性。必须了解影响分次放射治疗的生物学因素。“4Rs”概念是重要环节。4Rs

细胞放射损伤的修复(Repairofradiationdamage)：周期内细胞时相的再分布（Redistributionwithinthecellcycle）氧效应及乏氧细胞的再氧合（Theoxygeneffectandreoxygenation）再群体化(Repopulation)亚致死损伤是指受照射以后，细胞的部分靶而不是所有靶内所累积的电离事件，通常指DNA的单链断裂。亚致死损伤是一种可修复的放射损伤，对细胞死亡影响不大,但亚致死损伤的修复会增加细胞存活率。细胞放射损伤的修复

(Repairofradiationdamage)

潜在致死损伤

正常状态下应当在照射后死亡的细胞，若在照射后置于适当条件下由于损伤的修复又可存活的现象。但若得不到适宜的环境和条件则将转化为不可逆的损伤使细胞最终丧失分裂能力。细胞放射损伤的修复

(Repairofradiationdamage)

致死损伤受照射后细胞完全丧失了分裂繁殖能力，是一种不可修复的，不可逆和不能弥补的损伤。细胞放射损伤的修复

(Repairofradiationdamage)

中国仓鼠细胞受2分次X射线照射后的细胞存活细胞放射损伤的修复影响亚致死损伤的修复的因素放射线的性质低LET射线照射后细胞有亚致死损伤和亚致死损伤的修复，高LET射线照射后细胞没有亚致死损伤因此也没有亚致死损伤的修复。细胞的氧合状态

处于慢性乏氧环境的细胞比氧合状态好的细胞对亚致死损伤的修复能力差。细胞群的增殖状态未增殖的细胞几乎没有亚致死损伤的修复等。细胞放射损伤的修复临床意义细胞亚致死损伤的修复速率一般为30分钟到数小时。常用亚致死损伤半修复时间（T1/2）来表示不同组织亚致死损伤的修复特性（小肠T1/2为0.5小时，脊髓1.5小时或更长，啮齿动物皮肤湿性脱皮的T1/2为1.3小时是早反应组织中最长的）。从临床资料来看，Oliver和Hall提出的半修复时间T1/2=1.5小时已被用于低剂量率照射的生物等效换算。在临床非常规分割照射过程中，两次照射之间间隔时间应大于6小时，以利于亚致死损伤完全修复。密度抑制的平台期细胞的X射线细胞存活曲线细胞放射损伤的修复影响潜在致死损伤修复的因素放射线的质，高LET射线照射没有潜在致死损伤的修复。细胞所处的周期时相，如果照射后6小时或更长时间细胞没有分裂则会发生潜在致死损伤的修复，这种修复现象在离体实验可用照射后6小时的平台期来证实。潜在致死损伤修复对临床放射治疗是重要的，研究提示，某些放射耐受的肿瘤可能与它们的潜在致死损伤修复能力有关。二.周期内细胞时相的再分布（RedistributionWithintheCellCycle）离体培养细胞实验表明，处于不同周期时相的细胞放射敏感性是不同的，总的倾向是S期的细胞（特别是晚S期）是最耐受的

G2和M期的细胞是最放射敏感的。可能的原因是，G2期细胞在分裂前没有充足的时间修复放射损伤。周期内细胞时相的再分布用S期特异性药物处理诱导产生的细胞周期再分布现象照射后即刻存活克隆源细胞的分布杀灭S期细胞的药物也倾向于短暂地阻断细胞进入S期，几小时以后为G1期后部的堆积再以后，这些细胞恢复并移动通过S期处于半同步化而药物的第二个剂量效应是最大的，同样的效应也发生在照射以后，这就是再分布的基础。用S期特异性药物处理后细胞周期的再分布

a.照射后即刻存活克隆源细胞的分布

b.杀灭S期细胞的药物阻断细胞进入S期、G1期堆积c.细胞恢复并移动通过S期处于半同步化d.药物的第二个剂量效应最大

周期内细胞时相的再分布细胞周期再分布的意义一般认为，分次放射治疗中存在着处于相对放射抗拒时相的细胞向放射敏感时相移动的再分布现象，这有助于提高放射线对肿瘤细胞的杀伤效果。如果未能进行有效的细胞周期内时相的再分布，则也可能成为放射抗拒的机制之一。氧效应及乏氧细胞的再氧合氧效应的机制“氧固定”假说（OxygenFixationHypothesis）

带电粒子穿过生物物质时产生许多电子对（这些电子对寿命极短，约为10–10秒）生物物质吸收了放射线以后形成自由基（击断化学键造成靶分子的损伤，并最终以损伤的形式表达出来。在有氧存在的情况下，氧与自由基R作用形成有机过氧基（RO2），它是靶物质的不可逆形式，使损伤被化学固定下来，称之为“氧固定假说”。氧效应及乏氧细胞的再氧合肿瘤乏氧和乏氧细胞首先指出实体瘤内有乏氧细胞存在是在1955年，由Thomlinson和Gray根据他们对人支气管癌组织切片的观察提出的。有活力组织的厚度为100-180um，当肿瘤细胞层的厚度超过氧的有效扩散距离时，细胞将不能存活。那些处于即将坏死边缘部位的细胞但仍有一定活力的细胞称为乏氧细胞。氧效应及乏氧细胞的再氧合测定肿瘤乏氧水平的方法存活曲线的分析夹持肿瘤血管。测量血管间距、血管密度、测定肿瘤代谢活性；采用特异的放射活性物质或荧光标记的化合物结合到乏氧细胞等。直接测定人肿瘤乏氧细胞的方法是采用氧电极以决定氧分压。用这些方法进行的几个临床实验已间接地证明了人实体肿瘤内有乏氧细胞存在，并能影响放射效应。计算所得的放疗分次照射肿瘤细胞再氧合的存活曲线四.再群体化（Repopulation）基本概念损伤之后，组织的干细胞在机体调节机制的作用下，增殖、分化、恢复组织原来形态的过程称做再群体化。再群体化效应可以被增殖层次细胞的缺失或非增殖性功能细胞层的缺失所启动。头颈部鳞癌总治疗时间和TCD50剂量的关系再群体化临床意义：受照射组织的再群体化反应的启动时间在不同组织之间有所不同。放射治疗期间存活的克隆源性细胞（ClonogenicCell）的再群体化是造成早反应组织、晚反应组织及肿瘤之间效应差别的重要因素之一。在常规分割放疗期间，大部分早反应组织有一定程度的快速再群体化。而晚反应组织一般认为疗程中不发生再群体化。如果疗程太长，疗程后期的分次剂量效应将由于肿瘤内存活干细胞已被启动进入快速再群体化而受到损害。五.临床放射治疗中非常规分割治疗研究基本原理

分次剂量之间细胞亚致死损伤的修复总治疗时间与干细胞的再群体化组织分次照射之间肿瘤的再氧合和再分布而对肿瘤有敏化作用。超分割放射治疗(Hyperfractionation)基本目的是进一步分开早反应组织和晚反应组织的效应差别，最大限度地保护晚反应组织纯粹的超分割可以被定义为：在与常规分割方案相同的总治疗时间内，在保持相同总剂量的情况下每天照射2次。

超分割放射治疗(Hyperfractionation)每天2次并不是超分割的限制，可把剂量分得更多更小（但应使分割剂量处在曲线弯曲部位以上）来进一步减轻晚期损伤。Withers介绍了转折剂量的概念（flexuredoseDf），指在剂量-效应曲线开始出现有意义弯曲的那点上的剂量。

在实践中这点是在0.1α/β比值剂量上（α/β的十分之一），即曲线在该组织α/β比值的1/10处弯曲。早反应组织的α/β是6-12Gy晚反应组织的α/β是1-5Gy。因此早反应组织的Df是0.6-1.2Gy，晚反应组织是0.1-0.5Gy，如脊髓、肾、肺或晚期的皮肤挛缩。欧洲协作组（theEuropeanCooperationGroup头颈部肿瘤的超分割临床实验EORTC22791方案超分割80.5Gy/70次/7周(1.15Gy×2/天)与常规70Gy/35次/7周相比结果1、肿瘤控制和5年生存率升高，40-59%，说明提高了疗效2、没有明显增加副作用。3、此方案对口咽癌的优点是明显的。2.加速治疗（AcceleratedTreatment）纯粹加速治疗的定义

在1/2常规治疗的总时间内，通过一天照射2次或多次的方式，给予与常规相同的总剂量。然而，在实践中因急性反应的限制达到这种状态是不可能的。必须在治疗期间插入一个休息期或降低剂量。加速治疗的主要目的

抑制快增殖肿瘤细胞的再群体化EORTC进行了头颈部肿瘤（不包括口咽癌）的随机前瞻临床研究(EORTC22851)

方案

72Gy/45次/5周(1.6Gy×3/天)中间休2周，常规方案是2Gy×35/70Gy/7周。结果局控率增加15%，对生存率无明显优点。急性反应增加晚期反应增加（包括致死性并发症）结论纯粹的加速治疗只有在极端小心的情况下才可用连续加速超分割放射治

（ContinuousHyperfractionatedAcceleratedRadiationTherapy）是由MountVernon医院和Gray实验室合作进行的，这个方案叫做连续加速超分割治疗(CHART)。方案主要思路降低分次剂量以减轻晚期反应，缩短总治疗时间以减少肿瘤的增殖。方案36次/12天，每天3次间隔6小时，1.4-1.5Gy/次，总剂量50.4-54Gy。按常规标准它的总剂量是非常低的，当然是在很短的时间内完成治疗。

CHART方案的特点小剂量/次，36次总治疗时间短，连续12天治疗期间无休息，3次/天，间隔6小时1.4-1.5Gy/次，总剂量50.4-54GyCHART方案的结果肿瘤局部控制率是好的，因总治疗时间短。急性反应明显，但峰在治疗完成以后。大部分晚期反应是可以接受的，因每次剂量小。脊髓是例外，在50Gy出现严重的放射性脊髓病。因为6小时间隔时间对脊髓而言太短。4.加速超分割放射治疗合并Nicotinamide和Carbogen方案的思路加速，以克服肿瘤的增殖超分割以保护正常组织吸入Carbogen以克服慢性乏氧给予Nicotinamide以克服急性乏氧关于这个方案的最终结果目前尚不太清楚。六.适形调强放射治疗的生物学问题“物理适形”“生物适形”细胞亚致死损伤的修复vs适形照射肿瘤干细胞的再群体化vs适形照射肿瘤乏氧细胞vs适形照射低剂量高敏感性问题--HRS适形调强放射治疗的生物学问题细胞亚致死损伤的修复vs适形照射美国，马里兰大学放射肿瘤科,Morgan等（人和仓鼠细胞，GM10115,RKOxibao)IMRT:7分次，29cGy/次，剂量率1Gy/分，每分次间隔3分钟，总时间20分钟常规分割：3分次，66.7cGy/次，剂量率1Gy/分，每分次间隔2分钟，总时间6分钟单次急速照射：2Gy单次照射，剂量率1Gy/分总照射时间2分钟结果：IMRT延长了相同剂量的照射完成时间，生物效应（细胞杀灭）比常规和单次急速照射下降适形调强放射治疗的生物学问题细胞亚致死损伤的修复vs适形照射中国医学科学院肿瘤医院放射肿瘤科,大肠癌细胞系HT29模拟IMRT:（15，30分钟完成照射）单次急速照射：结果：IMRT组与对照组相比生物效应下降了10%适形调强放射治疗的生物学问题肿瘤干细胞的再群体化vs适形照射在正常情况下，造血干细胞的比例小于5%，照射后8-10小时，70%的干细胞被启动进入增殖。研究表明：在正常组织中调节细胞增殖的作用机制在肿瘤中仍部分地起作用，存在干细胞加速再群体化问题IMRT有时