asconsclc治疗进展审批课件

2012ASCONSCLC治疗进展进展1：EGFR突变的晚期NSCLC患者一线使用EGFR-TKI，OS获益未得到证实OPTIMALWJTOG3405OPTIMAL：研究设计与最初报告的结果ZhouCC,etal.LancetOncol2011;12:735-742.厄洛替尼(n=83)卡铂+健择(n=82)复发或晚期IIIB/IV期NSCLCEGFR基因敏感突变既往未化疗ECOGPS0-2N=165主要终点PFSR男性：~40%吸烟：~30%腺癌：~87%中位PFS(月)厄洛替尼13.1健择+卡铂4.6HR=0.1695%CI=0.10-0.26P<0.000110080604020005101520厄洛替尼(n=82)健择联合卡铂(n=72)时间(月)PFS(%)两组OS(2012年)无差异ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.051015202530354000.20.40.60.81.0时间(月)OS(%)厄洛替尼(n=82)：中位22.69个月健择/卡铂(n=72)：中位28.85个月HR=1.0495%CI=0.69-1.58P=0.6915WJTOG3405：研究设计与最初报告的结果吉非替尼(n=88)顺铂+多西他赛(n=89)局部晚期/转移性(IIIB/IV)或复发的NSCLCEGFR基因敏感突变既往未化疗(允许辅助)ECOGPS0-175岁(N=177)主要终点PFSR男性：31%吸烟：31%腺癌：97%时间(月)0102030401.00.80.60.40.20.0无进展生存概率吉非替尼顺铂+多西他赛中位PFS(月)9.26.3HR=0.48995%CI=0.336-0.710P<0.0001MitsudomiT,etal.LancetOncol2010;11(2):121-128.PFS(2012年)MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract7521.01224364860020406080100时间(月)PFS(%)HR=0.520;95%CI=0.378-0.715;P<0.001吉非替尼顺铂+多西他赛中位PFS(月)9.66.6与化疗相比，EGFR-TKI可改善EGFR突变

患者的PFS，但不能延长OS22.6928.8535.538.819.319.6一线化疗后接受TKI的比例显著

高于一线TKI后接受化疗的比例临床研究一线接受TKI一线接受化疗一线接受TKI的比例后续化疗的比例一线接受化疗的比例后续TKI的比例WJTOG3405100%61%100%91%NEJ002100%64.9%100%98.2%OPTIMAL100%52%100%64%MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract#7521.InoueA,etal.2011ASCOAbstract#7519.ZhouC.etal.2012ASCOAbstract#7520.提示一线化疗后更有机会接受后续治疗进展2：健择/铂类基础上联合靶向药物的治疗模式可能带来获益FAST-ACTII研究入组标准年龄18岁组织学确认为IIIB或IV期NSCLC有可测量或可评估病灶ECOGPS0-1预期生存至少3个月足够器官、血液、生化功能MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.基线特征MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.GCE

(n=226)GCP(n=225)中位年龄(岁)(范围)58(18-81)56(18-79)性别：男(%)5862ECOGPS：0/1(%)26/7426/74吸烟状态：正/曾/不(%)29/22/5029/23/48组织学：鳞/腺/大细胞/其他(%)15/77/<1/816/75/1/8分期：IIIB/IV(%)9/9111/89PFS(主要终点)MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.研究者评估1.00.80.60.40.200481216202428时间(月)PFS厄洛替尼(n=226)：中位7.6个月安慰剂(n=223)：中位6.0个月HR=0.5795%CI=0.46-0.70P<0.0001PFS分层分析MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.0.20.40.61.00.57(0.46-0.70)0.48(0.36-0.61)0.94(0.61-1.43)0.33(0.23-0.47)0.81(0.63-1.05)0.72(0.49-1.07)0.52(0.41-0.66)0.52(0.26-1.03)0.57(0.46-0.71)0.50(0.39-0.64)0.90(0.60-1.33)0.80(0.56-1.15)0.87(0.58-1.31)0.39(0.28-0.53)0.56(0.45-0.69)0.67(0.30-1.50)全组(n=451)<65岁(n=349)65岁(n=102)女性(n=179)男性(n=272)ECOGPS0(n=118)ECOGPS1(n=333)IIIB期(n=45)IV期(n=406)腺癌(n=342)非腺癌(n=109)正吸烟(n=131)曾吸烟(n=101)不吸烟(n=219)健择/卡铂(n=413)健择/顺铂(n=35)厄洛替尼更好安慰剂更好HR(95%CI)肿瘤缓解情况研究者评估GCE

(n=226)GCP(n=225)CR(%)1<1PR(%)4217ORR(%)43*18SD(%)3862DCR(%)8180PD(%)1617未评估(%)44独立评审评估GCE

(n=226)GCP(n=225)CR(%)00PR(%)43.815.6ORR(%)43.815.6SD(%)40.370.7DCR(%)84.186.2PD(%)9.37.1未评估(%)6.66.7MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.*P<0.0001在出现客观缓解患者中，厄洛替尼组的中位缓解持续时间显著长于安慰剂组10.3个月

vs.5.6个月[HR=0.32;95%CI=0.21-0.50;P<0.0001]后续治疗GCE(n=226)GCP(n=225)二线任何(%)3976TKI(%)473抗代谢类化疗(%)171紫杉类化疗(%)161含铂化疗(%)70GCE(n=226)GCP(n=225)三线任何(%)1320紫杉类化疗(%)56抗代谢类化疗(%)18

TKI

(%)14四线任何

(%)58抗代谢类化疗

(%)<13

其他抗肿瘤药(%)22

TKI

(%)<11MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.总生存数据尚不完全成熟不良事件MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.GCE(n=226)GCP(n=222)所有(%)3级(%)所有(%)3级(%)血液毒性中性粒细胞减少50305026发热性中性粒细胞减少1122白细胞减少188238血小板减少23152414贫血24125010非血液毒性皮疹样事件726401腹泻313171丙氨酸氨基转移酶升高708<1口腔炎12040乏力25<127<1恶心40<1410呕吐311311便秘210210甲沟炎5000类ILD事件<11<10生活质量MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.0.50.60.81.01.10.73(0.59-0.90)P=0.00350.77(0.61-0.96)P=0.01810.79(0.63-0.99)P=0.0364至生活质量QOL恶化时间至生活质量TOI恶化时间至症状进展时间厄洛替尼更好安慰剂更好N=451HR(95%CI)研究结论FASTACT-2研究达到了主要终点，证明一线含铂两药化疗期间结合厄洛替尼治疗较单纯化疗显著延长晚期NSCLC患者的PFS这些结果得到独立评审评估分析的验证厄洛替尼显著提高客观缓解率OS数据尚不成熟但可能受到健择/顺铂组较多患者后续交叉接受厄洛替尼治疗的影响在所有生活质量指标上，厄洛替尼组均有显著的生活质量获益正在对包括EGFR突变与ERCC1IHC状态在内的生物标记物进行分析，这将有助于我们更深入地了解最能从该种治疗模式中获益的患者人群MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.研究背景有研究显示在未经选择的NSCLC二/三线治疗中，厄罗替尼优于最佳支持治疗*5个比较化疗vsEGFRTKIs的RCT均显示了相似的OS**所有研究均为未经选择的患者随机化分组仅2项研究报道了不同EGFR突变状态的生存情况（计划外分析），约占随机患者的18%KRAS可能具有预测和预后作用*ShepherdFA,NEnglJMed.2005**CiuleanuT,JClinOncol2012;KimES,Lancet2008;MaruyamaR,JClinOncol2008;LeeDH,ClinCancerRes2010;VamvakasL,ASCOProc2010研究设计主要终点：OS证明多西紫杉醇治疗EGFR野生型患者的OS优于厄洛替尼次要终点：PFS、ORR、安全性、生活质量多西紫杉醇75mg/m2d1,21或

35mg/m2d1,8,15,28(n=110)厄洛替尼150mg/d(n=109)晚期/复发的NSCLC既往接受含铂两药化疗EGFR野生型KRAS明确ECOGPS0-2N=219R分层因素：研究中心；复发/进展；化疗类型(既往力比泰vs.健择vs.长春瑞滨)；ECOGPS(0-1vs.2)；组织样本的充分性(理想vs.亚理想)研究不允许交叉入组GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.基线特征多西紫杉醇(n=110)厄洛替尼

(n=109)中位年龄(岁)(范围)67(35-83)66(40-81)性别：男性(%)66.470.6ECOGPS：0/1/2(%)48.2/45.5/6.347.7/44.0/8.3组织学：鳞/腺/其他(%)20.9/75.5/3.628.4/63.4/8.2吸烟习惯：正(包括曾)/不(%)71.8/28.281.7/18.3KRAS状态：突变型/野生型(%)22.7/77.323.9/76.1GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.多西紫杉醇组的PFS显著优于厄洛替尼组，降低疾病进展风险31%GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.总生存数据尚不成熟1.00.80.60.40.2

001234567PFSHR=0.6995%CI=0.52-0.93P=0.014多西紫杉醇(n=110)：中位3.4个月厄洛替尼(n=109)：中位2.4个月6个月PFS：28.9%vs.16.9%时间(月)各亚组分析显示多西紫杉醇组的PFS

大都优于厄洛替尼组GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.0.50.71.5221920316152541369150510.72(0.52-1.00)0.69(0.52-0.93)0.69(0.51-0.94)0.85(0.30-2.42)0.72(0.51-1.01)0.62(0.33-1.15)1.23(0.34-4.40)0.77(0.46-1.27)0.67(0.47-0.95)0.61(0.33-1.12)168521670.84(0.47-1.52)0.65(0.46-0.90)p=0.848p=0.421p=0.734p=0.534p=0.237全组PS0/1PS2腺癌鳞癌其他女性男性不吸烟吸烟(包括曾吸烟)KRAS突变型KRAS野生型NHR;95%CIHR;95%CI交互检验多西紫杉醇更好厄洛替尼更好PFS的多变量分析变量HR95%CIP值女vs.男1.010.71-1.440.938吸烟者vs.不吸烟1.040.70-1.550.838ECOGPS2vs.0/13.191.87-5.43<0.0001组织学(腺癌为参照)鳞癌1.120.79-1.580.537

其他1.150.63-2.110.644KRAS突变型vs.野生型0.870.62-1.240.441多西紫杉醇vs.厄洛替尼0.70.52-0.940.019GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.PFS与KRAS状态无关GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.PFSHR=0.9195%CI=0.65-1.26P=0.558突变型(n=52)：中位2.6个月野生型(n=167)：中位2.4个月6个月PFS：25.3%vs.21.9%时间(月)1.00.80.60.40.2

001234567多西紫杉醇组的肿瘤缓解率和

疾病控制率更高多西紫杉醇(n=94)厄洛替尼

(n=92)PCR(%)4.30.00.002PR(%)9.62.2SD(%)27.620.6PD(%)58.577.2RR(CR+PR)13.92.20.004DCR(CR+PR+SD)41.522.80.007GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.两组不良反应相近多西紫杉醇(n=104)厄洛替尼

(n=107)1个严重不良事件的患者(%)14.413.1治疗相关严重不良事件(%)3.81.8治疗相关死亡(%)00.9导致退出的治疗相关不良事件(%)1.00.9导致剂量调整的治疗相关不良事件(%)22.129.0GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.3/4级不良事件多西紫杉醇

(n=104)厄洛替尼

(n=107)非血液学毒性恶心与呕吐(%)31虚弱(%)86脱发(所有级别)(%)292皮肤毒性(%)014腹泻(%)23神经毒性(%)81血液学毒性中性粒细胞减少(%)271发热性中性粒细胞减少(%)40GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.研究结论TAILOR是唯一一项头对头比较厄洛替尼与多西紫杉醇治疗EGFR野生型患者的前瞻性研究多西紫杉醇较厄洛替尼显著改善PFS，并且显著提高缓解率与疾病控制率报告的毒性资料与预期相符合KRAS并非二线治疗的预后因素发生199例死亡事件后将进行生存分析GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.进展4：肺癌驱动基因与药物治疗鳞癌驱动基因检测SQ-MAP：研究目的确定已知肺鳞癌中驱动突变事件的发生频率确定突变事件之间有无交叉利用“下一代”检测技术对非热点突变(DDR2)和潜在靶点进行测序利用研究结果结合临床试验使患者得到对应的靶向治疗SQ-MAP=肺鳞癌突变分析项目PaikPK,etal.2012ASCOAbstract7505.所有NSCLC肿瘤标本病理诊断：形态学、IHC-p40、TTF1、napsin鳞癌腺癌，其他(3%)Sequenom公司/测序：DDR2,PIK3CA,etcFISH:FGFR1IHC:PTENSequenomMassARRAY8个基因－91个突变EGFR19突变KRAS23突变NRAS19突变ERBB24突变PIK3CA14突变MEK13突变BRAF7突变PaikPK,etal.2012ASCOAbstract7505.补充数据库临床试验筛选SQ-MAP：研究结果入组情况：开始入组：2011年10月知情同意：72例可获得数据：52例入组速度：~10例/月PaikPK,etal.2012ASCOAbstract7505.IV期76%女性33%中位年龄(岁)67(44-88)吸烟状态(n=65)：曾-正/不94%/6%中位包年(范围)40(0-128)患者特征SQ-MAP整合结果靶点发生率(%)95%CI(%)FGFR1扩增