询证医学meta分析

当病人满怀虔诚走进医院的时候；当病人手持大摞检验单在医院上下奔波，进行各种检查的时候；当病人”谨遵医嘱”打针输液，或把各种药物吞进肚中的时候；当病人心惊胆战地接过一大张医院分项收费汇总表的时候……不知你是否产生过这样的问题：医生所做的这一切都是最好的吗？有效的吗？是有所值的吗?第1页/共82页第一页，共83页。第2页/共82页第二页，共83页。概述

循证医学的定义“遵循证据的医学”医疗决策的制定应基于当前最佳的科学研究成果“慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最佳的研究依据，同时结合临床医生的个人专业技能和多年的临床经验，考虑患者的权利、价值和期望，将三者完美地结合以制定出患者的治疗措施。”（DavidL.Sackett临床流行病学家2000年）第3页/共82页第三页，共83页。循证医学的产生20世纪80年代以前，医学研究与实践过程一直以传统的经验医学为指导以个人经验为主，根据自己及高年资医师的经验、教科书和医学期刊上零散的研究报告等非系统观察的证据为依据来处理病人传统医学基于证据，但可靠性差、质量也较低其行为多是自发、不明确、无意识和不系统的结果：一些真正有效的疗法因不了解而长期未被临床采用；一些实践无效甚至有害的疗法因从理论上推断可能有效而长期广泛使用。第4页/共82页第四页，共83页。

20世纪80年代初期，以Sackett为首的一批临床流行病学家，在McMaster大学率先对年轻的住院医师进行循证医学培训，取得了良好效果。1992年起相继在JAMA等杂志上发表了“循证医学”的系列总结性文献。1995年在英国成立了英国循证医学中心(EvidenceBasedMedicineCenter)，通过出版循证医学刊物，建立Cochrane协作网，将有价值的研究结果推荐给临床医生以及相关专业的实践者。进一步促进了循证医学实践的发展。第5页/共82页第五页，共83页。循证医学的基础(一)素质良好的临床医生实践循证医学的主体是临床医生，素质良好的临床医生不仅要具备良好的专业水平和崇高的职业道德，而且还需要随时更新和丰富自己的知识。(二)最佳的研究证据最佳的研究证据是指对当前临床研究的文献，应用临床流行病学的原则和方法以及有关质量评价的标准，进行认真分析和严格评价获得的新近最真实可靠且有实际临床应用价值的研究成果或证据。第6页/共82页第六页，共83页。

(三)临床流行病学的基本方法和知识临床流行病学研究的方法学收集最佳证据，分析其研究设计是否科学；评价文献的质量，掌握评价标准，分析研究结果的真实性、可靠性、偏倚的影响及其可被接受程度；要评价文献的重要临床意义，必须分析研究终点指标的合理性、准确程度以及临床价值等这些因素是临床流行病学研究的核心内容第7页/共82页第七页，共83页。

(四)患者的参与及合作医生实施诊治决策需要患者的接受和合作。循证医学的实施要求医生充分地关心与爱护患者，尊重患者的人权和正当的权益，这样才可能保证有效的诊治措施取得患者的高度依从性(compliance)，从而产生最佳效果。(五)必要的医疗环境和条件创造和应用临床最佳的研究成果，都离不开相应的硬件设施。因此，高质量的临床服务、必要的医疗环境和条件是成功实践循证医学的重要保证之一。

第8页/共82页第八页，共83页。循证医学的特点(一)证据的来源个人经验和外部最佳证据结合，强调证据及其可靠性。(二)对研究方法的要求临床研究要符合临床科研方法学的原则各种偏倚要控制在最小范围内研究结果具有一定的可靠性和可信性。(三)对样本量的要求要求大样本。(四)结果评价的指标以病死率、致残率、临床事件的发生率、生存质量和卫生经济学等结局终点指标(outcomeend-point)为主要观察指标。弥补了传统医学以适度疗效指标(surrogateend-point)，如症状的改善、实验室结果等为主进行评价的缺陷。第9页/共82页第九页，共83页。循证医学实践的目的和意义目的1．弄清疾病的危险因素，为疾病防治提供依据；2．提供可靠的诊断依据；3．帮助医生选择当前最科学、合理的治疗措施；4．分析和应用有利因素，改善预后、提高生存质量；5．提供卫生管理的最佳证据，促进管理决策科学化。第10页/共82页第十页，共83页。

意义1．促进临床决策科学化，避免资源浪费；2．发掘疑难问题，促进临床研究；3．促进临床业务素质的提高；4．有利于国际间资源的共享，促进医学科学的发展；5．有助于患者参与、监督医疗，保障自身的权益。第11页/共82页第十一页，共83页。循证医学实践的步骤一、提出问题确定优先回答的问题考虑的因素：哪个问题对患者的生命健康最重要?现有时间和条件下，哪个问题最有可能得到解决?哪个问题在临床实践中最常遇到?等等。第12页/共82页第十二页，共83页。

常见的问题来源1．病史和查体2．病因3．临床表现4．鉴别诊断5．诊断性试验6．预后7．治疗8．预防第13页/共82页第十三页，共83页。

二、研究证据的来源与检索(一)证据来源专著、高质量期刊上发表的论著、电子出版物等经系统综述的二次研究资料，包括循证教科书、与证据有关的数据库、网站等。(二)证据检索计算机检索和人工检索，检索策略见后。第14页/共82页第十四页，共83页。

三、严格评价证据对收集的研究证据，对其真实性、可靠性、适用性进行评价。(一)证据质量（临床研究按其科学性和可靠程度，其质量从高到低大体可分为四级）1．第一级按照特定病种的特定疗法，收集所有多个质量可靠的随机对照试验(randomizedcontrolledtrail，RCT)后所作的系统评价(或Meta分析)。2．第二级单个的大样本RCT。3．第三级虽未使用RCT，但设计很好的队列研究、病例—对照研究或无对照的系列病例观察。4．第四级专家意见。第15页/共82页第十五页，共83页。

(二)评价标准循证医学对证据是否为最佳的严格评价包括三个层次：证据的真实性在临床医疗实践中是否具有重要价值是否能适用于所面临的临床问题第16页/共82页第十六页，共83页。

1．真实性的评价①科研设计是否科学；②诊断标准及纳入/排除标准是否设置适当；③研究结果的观测方法和指标是否正确，偏倚是否得到控制；④研究对象(患者)的依从性是否良好；⑤科研所采用的统计学方法是否合理。第17页/共82页第十七页，共83页。

2．临床意义的评价第18页/共82页第十八页，共83页。

3．临床适用性的评价证据被采用的医疗技术的环境与条件是否具备?病人的病况以及病理生理等特点是否与证据提供的信息相似?病人是否接受以及经济承受能力如何?治疗收益与潜在的危险和费用比如何?等等。在循证医学的实践中，即使有了最佳证据，还需具备恰当的外部条件才能实施，或者是说最佳证据方能适用。

第19页/共82页第十九页，共83页。

系统评价(systematicreview，SR)1．定义系统评价是一种综合文献的研究方法按照特定的问题，系统、全面收集文献采用严格评价文献的原则和方法，筛选符合质量标准的文献进行科学的定性或定量合成最终得出综合可靠的结论第20页/共82页第二十页，共83页。

2．系统评价与传统综述的比较相同点：均是对临床研究文献的分析和总结都是为某一领域和专业提供全面和最近的知识和信息，以便使读者在短时间内了解某一专题的研究概况和发展方向，获得解决某一临床问题的方法。第21页/共82页第二十一页，共83页。

不同点：第22页/共82页第二十二页，共83页。

3．Cochrane协作网1979年，已故英国著名流行病学家ArchieCochrane首先提出将各专业领域所有的RCT研究收集起来进行系统评价，为临床医疗实践提供可靠依据1993年，国际Cochrane协作网(TheCochraneCollaboration，CC)在英国牛津正式成立Cochrane协作网是一个国际性的非赢利民间学术团体，其宗旨是通过制作、保存、传播和更新医学各领域的系统评价，为临床治疗实践和医疗卫生决策提供可靠的科学依据，该协作网已成为推行和实践循证医学不可缺少的技术支持。

第23页/共82页第二十三页，共83页。

四、应用证据指导决策经过严格评价文献，从中获得的证据如果是真实可靠并且具有临床应用价值的，应当尽快用以指导临床实践；对于经过评价是无效甚至是有害的措施则应该立即停止；对于尚无定论的措施，则可以为进一步的研究提供信息。第24页/共82页第二十四页，共83页。

五、通过实践进一步提高对其应用的效果和效应进行再评价总结出经验和教训，找出提高临床技能和经验的方法。通过这样不断的循证医学实践和不断的评价总结，达到逐步提高学术水平和医疗质量、推动医学实践不断发展的目的。第25页/共82页第二十五页，共83页。

实例：张燕玲．抗胆碱能药物治疗2岁以下儿童哮喘(摘要)．中国实用儿科杂志，2002，17(10)：630-630第26页/共82页第二十六页，共83页。

(一)背景哮喘在婴幼儿期常见，大多数婴幼儿哮喘发作由呼吸道病毒感染所促发。对很年幼儿童的哮喘治疗仍有争议。尽管经常用抗胆碱能药物，但对疗效仍有争议。(二)临床问题评估抗胆碱能疗法对婴幼儿哮喘的治疗是否有效。第27页/共82页第二十七页，共83页。

(三)检索策略检索Cochrane气道组随机对照临床试验资料库和文章所列的参考文献，并与该领域专家和药品工业接触以获取资料。(四)纳入标准比较抗胆碱能疗法与安慰剂或β2激动剂在2岁以下儿童的随机对照试验，排除患有急性支气管炎和慢性肺部疾病者。第28页/共82页第二十八页，共83页。

(五)文献的收集和严格评价共纳入了6项试验，3个不同的研究地点，共321例婴幼儿，由两名评价员应用临床流行病学及循证医学有关治疗性研究证据的严格评价标准，各自独立地对纳入试验的合格性和试验质量进行了评价。得出的结论：与单独使用β2激动剂比较，异丙托溴铵联合β2激动剂治疗时会使伴随其他治疗的需求减少，而在急诊室对治疗反应、呼吸频率和氧饱和度的改善方面无显著性差异。异丙托溴铵与安慰剂比较或异丙托溴铵联合β2激动剂与单独β2激动剂比较，患儿住院时间无统计学差异。然而异丙托溴铵联合β2激动剂与安慰剂比较，24小时临床评分显著提高。在家庭中，父母宁愿选择异丙托溴铵而不是喷雾水或安慰剂以缓解患儿的症状。

第29页/共82页第二十九页，共83页。

(六)指导临床决策尽管患儿父母在家中使用抗胆碱能药物被验证是有益的，但是没有足够的证据支持对婴幼儿哮喘不加鉴别地使用该疗法。第30页/共82页第三十页，共83页。Meta分析

认识Meta分析Meta分析一词最早由英国教育心理学家G．Glass于1976年命名Meta分析定义（Glass）：Meta分析是对具有相同目的且相互独立的多个研究结果进行系统的综合评价和定量分析的一种研究方法。（即Meta分析不仅需要搜集目前尽可能多的研究结果，并进行全面、系统的质量评价，而且还需要对符合选择条件(纳入标准)的研究进行定量的合并）Meta分析本质上是一种观察性研究与一般研究的不同点：利用已经存在的(发表与未发表)各独立研究结果资料，而不需要对各独立研究中的每个观察对象的原始数据进行分析。第31页/共82页第三十一页，共83页。

Meta分析的目的1．增加统计学检验效能

通过对同类课题中多个小样本研究结果的综合，能达到增大样本量、改进和提高检验效能的目的。2．定量估计研究效应的平均水平多个同类研究的结果在程度和方向上不一致时，可以得到研究效应的平均水平对有争议甚至相互矛盾的研究结果得出较明确的结论，使效应估计的有效范围更精确。

第32页/共82页第三十二页，共83页。

3．评价研究结果的不一致性研究水平、研究对象、试验条件、样本含量等不同，多个同类研究的质量可能有较大差异，Meta分析可以发现单个研究中存在的不确定性，考察研究间异质性的来源，估计可能存在的各种偏倚。4．寻找新的假说和研究思路探讨单个研究中未阐明的某些问题发现以往研究的不足之处，提出新的研究课题和研究方向。第33页/共82页第三十三页，共83页。进行Meta分析的指征近年来，Meta分析在医学领域受到日益重视，但关于Meta分析的优缺点、适用性还存在一些争议。除RCT的综合外，主要适用：①需要作出一项紧急决定，而又缺乏时间进行一项新的试验；②目前没有能力开展大规模的临床试验；③有关药物和其他治疗，特别是副作用评价方法的研究；④研究结果矛盾时。

第34页/共82页第三十四页，共83页。

Meta分析的基本步骤(一)提出问题，制定研究计划Meta分析首先应提出需要解决的问题一般来自临床研究或流行病学研究中不确定或有争议的问题。针对确定的问题拟订详细的研究计划书。阐明本次研究的目的、研究现状和意义、文献检索的途径和方法、文献纳入和剔除的标准、数据收集方法及统计分析步骤等。

第35页/共82页第三十五页，共83页。

(二)检索资料资料收集的原则：多途径、多渠道、最大限度收集资料检索的策略：①先预检索，大致确定检索范围，根据其结果修改检索策略；②必要的限定，如研究对象、语种、出版年限、出版类型等；③保证较高的查全率最为重要，漏检了重要文献可直接影响结论的可靠性和真实性；④计算机检索与手工检索相结合，并重视所得文献的参考文献；⑤要注意通过其他渠道收集如会议专题论文、未发表的学术论文、专著内的章节等通过常规方法难以检索到的文献。第36页/共82页第三十六页，共83页。

（三）选择符合纳入标准的研究选出符合要求的研究对存有疑问的文献可以先纳入，待联系原文作者获取相关信息或分析评价后再做取舍。制定文献纳入、剔除标准尽量减少选择偏倚综合考虑研究对象、研究设计类型、暴露或干预措施、研究结局、研究开展的时间或文献发表的年份和语种、样本大小以及随访年限等。标准过严、过宽都存在一定的弊端标准很严，进入Meta分析的各研究间同质性很好，但符合要求的文献很少，失去了作Mata分析增加统计学功效、定量估计研究效应平均水平的意义；标准太宽，又可能大大降低了Meta分析结果的可靠性和有效性。第37页/共82页第三十七页，共83页。

（四）对纳入的研究进行质量评价包括：内在真实性外在真实性影响结果解释的因素纳入研究的质量高低可以用权重表示，也可以用量表或评分系统进行评分第38页/共82页第三十八页，共83页。

（五）提取纳入文献的数据信息原文的结果数据；图表；必要时还可从原文作者处获取未发表的原始数据。第39页/共82页第三十九页，共83页。

(六)资料的统计学处理

1．制定统计分析方案

2．选择适当的效应指标连续变量一般用均数差表示效应的大小二分变量用率差(ratedifference，RD)、OR、RR等来表示效应的大小。第40页/共82页第四十页，共83页。

3．纳入研究的异质性检验异质性检验的目的：检查各个独立研究的结果是否具有一致性(可合并性)。由于各独立研究的设计、试验的条件、试验所定义的暴露及测量方法的不同，以及协变量的存在均可能产生异质性。第41页/共82页第四十一页，共83页。

如纳入Meta分析的各研究结果是同质的，可以采用固定效应模型计算合并后的综合效应；当各研究结果存在异质性时，应分析其来源及其对效应合并值产生的影响。如果影响较小，可按相同变量进行分层合并分析(亚组分析)或采用随机效应模型进行合并分析；如果各研究间异质性特别大且来源不知，应考虑这些研究结果的可合并性，或放弃Meta分析。第42页/共82页第四十二页，共83页。

4．模型选择及统计分析得到效应合并值的点估计和区间估计5．效应合并值的假设检验与统计推断6．采用图表表示各个独立研究及效应合并值的点估计、区间估计(如图)。第43页/共82页第四十三页，共83页。

图各个独立研究的OR及其95％CI，合并OR值及其95％CI

第44页/共82页第四十四页，共83页。

水平线表示每个研究的结果线中间的黑圆点表示研究结果的点估计水平线的长度代表研究结果的95％可信区间垂直虚线表示“无效应线”，即优势比(或相对危险度)为1.0的情况。如果一个研究水平线穿过垂直虚线，表明该研究结果的95％可信区间包含1.0，说明研究的效应在比较的组间差异无统计学意义。图中显示包括7个临床试验的阿司匹林预防心肌梗死后死亡的Meta分析研究结果：7个独立研究的OR值大小和方向不一致，但Meta分析计算的合并OR值及其95％CI均<1.0，故可认为阿司匹林可以减少病人心肌梗死后死亡的危险。

第45页/共82页第四十五页，共83页。

(七)敏感性分析——

改变研究的特征或状态以后比较合并效应间有无显著性差异1．按不同的研究特征（比如不同的统计方法、研究的方法学质量高低、样本量大小、是否包括未发表的研究等）对纳入的文献进行分层Meta分析后比较。2．采用不同模型计算效应合并值的点估计和区间估计后比较。3．从纳入研究中剔除质量相对较差的文献后比较。4．改变研究的纳入和剔除标准后比较。

第46页/共82页第四十六页，共83页。

(八)形成结果报告①课题研究的背景和对象；②资料检索的方法；③统计分析的方法；④结果报告；⑤讨论。

第47页/共82页第四十七页，共83页。Meta分析的常用统计模型和统计方法(一)模型类型固定效应模型(fixedeffectsmodel)随机效应模型(randomeffectsmodel)两类。第48页/共82页第四十八页，共83页。

1．固定效应模型多用于实验性研究，其理论假设是所有的同类研究来源于同一个效应为δ的总体，即δ1＝δ2＝δ3＝……δk＝δ，同时各研究的方差齐性，其效应大小综合估计的方差成分只包括了各个独立研究内的方差。此时在估计总效应时，用各个独立研究的内部方差来计算各研究的调整权重(wi)。2．随机效应模型其理论假设是所有的同类研究可能来源于不同的研究总体，即δ1≠δ2≠δ3≠……δk，各个独立研究间具有异质性，其效应大小综合估计的方差成分既包括了各个体研究内的方差，也包括了各个研究之间的方差，所以在估计总效应时将两者综合起来估算调整权重(wi)。随机效应模型所得到的结果其95％可信区间比较大，故结果也比较保守。第49页/共82页第四十九页，共83页。

(二)异质性检验由于一些潜在混杂因素的存在，仍有可能出现一些研究不同质的情况，因此，在对各个独立研究的结果进行合并之前应当做异质性检验，以确定选用何种模型现介绍应用较为广泛的Q值统计量检验法的基本步骤。第50页/共82页第五十页，共83页。

第51页/共82页第五十一页，共83页。

说明：

Q值检验法的检验效能较低，因此，在应用Q检验法时需慎重。在研究数目较少的情况下，某些情况不足以检验出异质性，可能会出现假阴性结果。按需要可以适当提高检验水准(例如α＝0.10)，以增大检验效能。另一方面，如果研究数目过多，即使这些研究是同质的，由于抽样误差的存在，也可能出现拒绝Ho，接受H1，造成各研究之间存在异质性的错误结论。第52页/共82页第五十二页，共83页。

(三)模型选择原则异质性检验后：如果各个独立研究的结果是同质的，可以采用固定效应模型计算合并后的综合效应；如果各研究的结果不同质，但有必要计算合并后的统计量，则可采用随机效应模型；如果异质性检验的统计量在界值附近，最好同时采用上述两种模型分别进行计算后做出分析判断。第53页/共82页第五十三页，共83页。

(四)常用的统计方法

1．固定效应模型对于计数资料，效应指标的表达常使用OR值，具体估计方法有Peto法、Mantel－Haenszel法、方差倒数权重法；对于计量资料，效应指标一般使用标准化差值。第54页/共82页第五十四页，共83页。

(1)计数资料：Peto法的计算较为简单，Cochrane协作网提供的Meta分析软件Rev-man中，固定效应模型采用的也是Peto法。在此仅对此法的计算过程进行介绍。第55页/共82页第五十五页，共83页。

1)整理资料(表13-4)：第56页/共82页第五十六页，共83页。

第57页/共82页第五十七页，共83页。

应用举例(资料来源：Fleiss，LL，Gross，A.J.JClinEpidemiol，44，127-139，1991)：表13-5列出了阿司匹林预防心肌梗死后死亡的7个临床试验的研究结果，用Peto法进行Meta分析。第58页/共82页第五十八页，共83页。

第59页/共82页第五十九页，共83页。第60页/共82页第六十页，共83页。

应用举例：以Azathioprine治疗多发性硬化症的4个临床随机对照试验为例，将原始数据带入上述公式进行计算，其过程及结果见表13-6。

第61页/共82页第六十一页，共83页。

2．随机效应模型随机效应模型的统计方法主要是DerSimonian-Laird法。该法假设各研究不同质，在分析效应指标的差异时考虑了各研究的变异，其关键是对每个研究的权重进行校正，即以研究内方差与研究间方差之和的倒数作为权重纳入分析。该法不仅可以用于计数资料，也可以用于计量资料。第62页/共82页第六十二页，共83页。

第63页/共82页第六十三页，共83页。

第64页/共82页第六十四页，共83页。

应用举例(资料来源：王吉耀．循证医学与临床实践．北京：科学出版社，略加改动)：为比较两种治疗方案(OA：奥美拉唑牛阿莫西林；AMT：阿莫西林+甲硝唑+西咪替丁)治疗十二指肠球部溃疡的疗效，查阅有关文献，经严格评价后其中有2篇文献符合纳入标准，主要结果如表13—7所示。第65页/共82页第六十五页，共83页。第66页/共82页第六十六页，共83页。第67页/共82页第六十七页，共83页。第68页/共82页第六十八页，共83页。

第69页/共82页第六十九页，共83页。

应用举例[资料来源：吴新英．慢性乙型肝炎患者血清可溶性白细胞介素—2受体变化的Meta分析．广西预防医学，2003(9)，2：127，有改动]：现有慢性乙型肝炎患者血清可溶性白细胞介素－2受体(SIL-2R)变化的对比研究资料，对其进行Meta分析，计算过程及结果见表13－8。第70页/共82页第七十页，共83页。

第71页/共82页第七十一页，共83页。

第72页/共82页第七十二页，共83页。偏倚的种类和控制偏倚的种类1．发表偏倚(publicationbias)是指有“统计学意义”的研究结果较“无统计学意义”和无效的研究结果被报告和发表的可能性更大，从而夸大效应量或危险因素的关联强度而致偏倚的发生。第73页/共82页第七十三页，共83页。

2．文献库偏倚(databasebias)主要的医学文献检索库如Medline、Embase、ScienceCitationindex(SCl)文献库收集研究报告可能引入偏倚。3．纳入标准偏倚(inclusioncriteriabias)

目前尚无公认的研究纳入的统一标准。在这种情况下，研究者往往根据需要自定一个纳入标准，据此决定某些研究的纳入与否，从而引入偏倚。4．筛选者偏倚(selectorbias)纳入标准不一定对每一项研究的选人与否都非常特异，在筛选过程中就可能会受筛选者主观意愿的影响而引入偏倚。第74页/共82页第七十四页，共83页。

偏倚的测量(1)敏感性分析：敏感性分析是检查上述偏倚的最佳途径。如果敏感性分析的前后结果差别不大，表明最初的Meta分析的结果较为可靠；如果分析前后的结果不一致，则在解释结果和下结论时应慎重，提示可能有潜在的因素影响，需进一步研究明确。(2)漏斗图(funnelplot)：以效应值作为横坐标，样本含量作为纵坐标绘制散点图。如果Meta分析中没有偏倚，这个散点图会像一个倒置的漏斗；反之，如果图形呈现明显的不对称，表明偏倚可能存在。通常不被发表的是样本含量较小的阴性结果研究，因此散点图的左下角缺失而不对称(图13-2)。第75页/共82页第七十五页，共83页。

图针灸治疗脑卒中的49个试验漏斗图分析第76页/共82页第七十六页，共83页。(3)失效安全数