临床免疫1126肿瘤课件

immunology肿瘤免疫Cancerandtheimmunesystem邱双健复旦大学中山医院肝癌研究所、肝外科immunology1901年以来，免疫学领域研究中有18项获得Nobel奖例如:白喉抗毒素的发现与临床应用(1901)人类血型的发现(1930)移植免疫(1991)HIV的发现(2008)端粒和端粒酶保护染色体(2009)体外授精疗法(2010)树突状细胞的发现(2011)免疫系统解剖屏障(皮肤、粘膜等)

生理屏障(温度,pH)

吞噬屏障(细胞吞噬外来分子)

炎症屏障(红、肿、热、痛)抗原特异性多样性

免疫记忆自身/非自身抗原识别immunology天然免疫获得性免疫T淋巴细胞

——功能分类immunologyT淋巴细胞调节性T细胞辅助性T细胞(Th)抑制性T细胞(Ts)效应性T细胞细胞毒性T细胞(CTL)迟发型超敏反应T细胞(TDTH)T淋巴细胞识别抗原需要MHC分子参与龚非力.2005年,医学免疫学.科学出版社MHCI类分子几乎所有有核细胞表面参与内源性抗原递呈与CD8+T细胞结合对CTL的识别起限制作用MHCII类分子APC细胞及活化的T细胞参与外源性抗原递呈与CD4+T细胞结合对Th的识别起限制作用immunologyT淋巴细胞

——MHC分子限制及抗原递呈CD4+T细胞CD8+T细胞CD4CD8TCRMHCIITCRMHCIAPC靶细胞immunologyMHC分子参与抗原递呈模式图immunology抗原肽与MHC分子相互作用的特点专一性特定的MHC分子可凭借所需要的共同性基序选择性地结合抗原肽相对选择性不同MHC分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段包容性MHC分子对抗原肽的识别并非严格的一对一关系，而是一类MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段immunologyT淋巴细胞

——活化的双重刺激信号第一信号——特异信号TCR-CD3复合体识别MHC/抗原肽第二信号——协同刺激信号APC共刺激分子（B7、粘附分子等）与相应配体结合immunology共刺激分子(co-stimulatorymolecules)调节性表达、相互作用及其信号传导使免疫效应有效激活、适度效应、有效中止共刺激分子正性共刺激分子负性共刺激分子（或共抑制分子）No-response(Tolerance)Response(Activation)共刺激分子正性共刺激分子——

介导正性信号负性共刺激分子——

介导负性信号常见共刺激分子及相应配体immunology活

化抑制T淋巴细胞

——抗肿瘤作用immunologyCTL是主要的效应细胞Perforin/Granzyme途径Fas-FasL途径Th细胞通过细胞因子激活和增强CTL、NK、Mφ的杀瘤效应γδT细胞

——抗肿瘤作用immunologyT细胞之一TCR由γ链、δ链构成异于传统的TCRαβ细胞识别自身异常抗原TCR和/或NKG2D依赖性与TCRαβ互补效应功能细胞毒性颗粒酶途径Fas-FasL途径)细胞因子分泌IFN-γTNFα抗原识别无MHC限制快速活化抗原递呈功能T细胞标志胸腺内程序化发育外周定向分化与浸润调节功能VS固有免疫与获得性免疫间的桥梁immunology自然杀伤(NK)细胞

——抗肿瘤作用NK细胞识别异常细胞——无MHC限制NK细胞效应途径Perforin/Granzyme途径Fas-FasL途径TNF-α分泌ADCC效应NK细胞的ADCC效应immunology抗原递呈细胞(APC)

——抗肿瘤作用巨噬细胞(Mφ)吞噬与杀伤作用抗原递呈作用细胞因子分泌(NO、IL-1、TNF、IFN等)，免疫调节树突状细胞(DC)高表达MHCII、高效抗原递呈激活、致敏T细胞调节免疫应答B细胞低浓度可溶性抗原递呈肿瘤

——全球，尤其是中国公共卫生的挑战immunologyimmunology肿瘤的定义

机体细胞在各种始动与促进因素作用下产生的增生与异常分化所形成的新生物——《外科学》,第八版,人民卫生出版社肿瘤生长与转移immunologyimmunology免疫缺陷与肿瘤的发生密切相关免疫缺陷小鼠肿瘤发病率高发病时间短免疫缺陷病因肿瘤原发性免疫缺陷淋巴瘤继发性免疫缺陷淋巴瘤、宫颈癌、肝癌、皮肤癌、Kaposi’s肉瘤疟疾Burkitt’s淋巴瘤自身免疫淋巴瘤免疫缺陷患者肿瘤患病率高正常动物可对异种肿瘤产生免疫免疫力可转移给其他动物在患有一些恶性肿瘤的人体，已检测到肿瘤特异性抗体肿瘤刺激机体的免疫应答immunology补体依赖的细胞毒作用——CDC效应抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应——ADCC效应抗体的免疫调理作用抗体对肿瘤细胞的封闭作用抗体干扰肿瘤细胞的黏附作用T细胞的抗肿瘤作用

CTL为主NK细胞、γδT细胞的抗肿瘤作用巨噬细胞的抗肿瘤作用非特异性吞噬作用细胞毒效应分子起作用

作为抗原递呈细胞NKT细胞树突状细胞体液免疫机制细胞免疫机制immunology抗肿瘤免疫机制肿瘤抗原immunology正常组织也有不同程度表达糖蛋白或糖脂成分、胚胎性抗原肿瘤细胞高表达仅仅表达于肿瘤细胞肿瘤来源的热休克蛋白(HSP)与肿瘤抗原多肽的复合物MHCI类分子递呈CTL识别肿瘤相关抗原（TAA、TATAs)肿瘤特异性抗原（TSA、TSTAs)肿瘤抗原的现代分类immunology抗原类型人类肿瘤抗原举例癌基因、肿瘤抑制基因Ras突变产物、Her-2/neu产物、p53突变产物等与癌变无关的基因突变产物黑色素瘤的能为CTL识别的突变蛋白大多数正常组织中静止的基因产物黑色素瘤的MAGE、BAGE、GAGE抗原正常情况下主要在睾丸和胎盘中表达过度表达的基因产物如黑色素瘤等的酪氨酸激酶、gp100、MART肿瘤相关病原体病毒产物HP、人乳头状病毒E6、E7蛋白、SV40T抗原等胚胎性抗原CEA、AFP糖脂和糖蛋白GM2、GD2（黑色素瘤）来自起源组织的分化抗原PSA、淋巴细胞标记（CD10、CD20以及Ig独特型）寻找肿瘤特异性抗原肿瘤细胞cDNA文库转染表达相应HLA分子的靶细胞肿瘤细胞表面分子或纯化的HLA分子洗脱肽反向免疫法寻找肿瘤细胞特异的高表达分子重组cDNA表达文库的血清学鉴定技术等蛋白组学高通量筛选技术immunologyCell,2000,100:57-70.Cell,2011,44:646-74.传统观念肿瘤六大特征无限复制潜能；自足生长信号；抗生长信号不敏感；逃逸凋亡；持续血管生成；组织侵袭转移新兴观念肿瘤四大新特征免疫逃逸；促肿瘤炎症；代谢失常；基因不稳定性及变异。immunology肿瘤免疫逃逸是肿瘤的重要特征之一immunology肿瘤免疫逃逸RobertDetal.,Science,2011肿瘤免疫逃逸的基本过程3个“E”免疫清除免疫平衡免疫逃逸过程序贯或相互独立

(JackDBuietal.CurrentOpinioninImmunology,2007)一定条件下可逆(SergioAetal.ImmunologicalReviews,2011)免疫编辑(immunoediting)

肿瘤免疫逃逸机制(1)immunology肿瘤抗原的免疫原性弱MHC分子表达异常肿瘤抗原的加工、递呈障碍肿瘤细胞表面抗原被封闭共刺激分子及粘附分子表达下降被动机制——缺乏激发免疫应答的必需成分肿瘤免疫逃逸机制(2)immunologyT细胞的异常消除肿瘤特异性T细胞诱导免疫抑制功能T细胞产生引起T细胞的耐受引起TAA特异性的T细胞无能抑制DC的分化、成熟TCR及IL-2受体通路异常CD4+/CD8+倒置和Th1/Th2飘移肿瘤细胞分泌免疫抑制因子FasL高表达，激活免疫细胞的凋亡信号途径膜结合补体调节蛋白、黏附分子缺失、癌基因过度表达等主动机制——主动建立肿瘤局部免疫抑制网络Science2013.342,1432-1433肿瘤免疫治疗：

2013年度十大科学突破之首迷你器官宇宙射线的起源加了咖啡因的克隆微生物与健康关系密切2013年度十大科学突破癌症免疫治疗结构生物学指导疫苗设计人为什么要睡觉基因编辑技术CRISPR钙钛矿型太阳能电池脑透明成像3D技术CLARITY主动免疫被动免疫特异性免疫：肿瘤疫苗、病毒疫苗、DC疫苗等非特异性免疫：BCG、绿脓杆菌制剂等过继免疫治疗：LAK细胞、TIL细胞等抗体疗法等肿瘤免疫治疗的一般分类治疗核心：增强抗癌免疫

削弱促癌免疫TrinaJ.Stewart,CancerandMetastasisReviews,2011肿瘤疫苗研究死亡的肿瘤细胞或裂解产物来激发特异的免疫反应免疫抗原性低、效果差immunology早期基因工程疫苗细胞因子基因修饰的瘤苗转染共刺激因子的瘤苗肿瘤基因疫苗：黑色素瘤抗原疫苗；CEA疫苗效果改善，但临床试验效果不如动物实验目前DC疫苗研究细胞因子趋化因子immunology活化静息T细胞，激发抗肿瘤免疫制备相对简单肿瘤抗原修饰的DC疫苗其他因子修饰的DC疫苗III临床实验阶段，初步的研究表明：GM-CSF修饰的DC疫苗能延长肿瘤患者生存期(JClinOncol.27,3036-3043,2009.)增加MHC-I分子的表达，可能为抗肿瘤机制缓解毛细胞白血病,对癌症有弱的效应IFN-α,-βIFN-β增加MHC-I分子的表达,激活Tc和NK细胞缓解卵巢癌IL-2使T细胞活化和增殖,激活NK细胞缓解肾细胞癌和黑色素瘤TNF-α

激活巨噬细胞和淋巴细胞减少恶性腹水细胞因子用于免疫治疗immunology非特异性免疫治疗激活巨噬细胞和NK细胞IFN-α,IFN-β,IFN-γ,IL-2,TNF-α产生干扰素吡喃,多聚I:C激活巨噬细胞和

NK细胞(通过细胞因子)卡介苗,短小棒状杆菌,胞壁酰二肽immunology细胞因子合成分子细菌产品肿瘤免疫治疗进展immunology肿瘤疫苗研究细胞因子基因修饰的疫苗转染共刺激因子的肿瘤疫苗DC疫苗在肿瘤免疫治疗中的应用肿瘤抗原修饰的DC疫苗其它细胞因子等修饰的DC疫苗过继免疫治疗抗体疗法细胞因子在肿瘤免疫治疗中的应用靶向溶瘤病毒JX-594重组水痘病毒，选择性感染肿瘤细胞，并在EGFR-ras途径下激活复制；插入的GM-CSF增强抗癌免疫I期临床试验显示JX-594最大耐受剂量为109PFU，主要不良反应为高胆红素血症（剂量依赖性），病毒可进入血液循环，GM-CSF增加血中中性粒细胞计数Byeong-HoPark,ThelancetOncology,2008II期临床试验纳入30肝癌患者，随机分组接受低剂量（14例；108PFU）或高剂量（16例；109PFU）JX-594瘤内注射（d1,d15,d19），注射病灶及未注射转移病灶均达到50%的疾病控制率，两组中位生存时间为6.7月v.s.14.1月JeongHeo,NatureMedicine,2013III期临床试验尚未开展治疗实例-——靶向溶瘤病毒JX-594瘤内注射后肿瘤缩小瘤内注射后动脉期强化减弱DC疫苗DC疫苗疗效有赖于肿瘤特异性抗原的发现以DC为基础的免疫治疗药物sipuleucel-T（又称APC8015）III期临床试验中延长转移性前列腺癌中位生存期4.1个月

Kantoff，NewEnglandJournalofMedicine.2010美国FDA于2010-4-29批准sipuleucel-T用于转移性前列腺癌治疗DC疫苗在滤泡性淋巴瘤中显示出疗效Schuster,JournalofClinicalOncology,2009I/II期临床试验显示DC疫苗在晚期肝癌患者中有效入组5例晚期肝癌患者AFP+glypican-3+MAGE-1融合蛋白刺激DC无严重毒副反应1例患者病情未进展FujimasaT,etal.,InternationalJournalofOncology.2012过继免疫治疗ACT过继输注肿瘤杀伤细胞，如CIK、TIL、基因修饰CD8+T细胞、NK细胞、B细胞、γδT细胞等，增强抗癌免疫II期临床试验显示黑色素瘤患者中过继输注自身TIL可获得49%-72%的反应率，22%患者达到完成缓解，该研究纳入93位晚期黑色素瘤患者，序贯接受淋巴细胞删除性治疗——自身TIL输注+IL-2治疗

Rosenberg,ClinicalCancerResearch,2011目前尚无ACT被批准用于临床CIK治疗减少肝癌术后复发，但不改善患者预后入组127位肝癌术后患者分为CIK-1组(41人)+CIK-2组(43人)+对照组(43人)CIK治疗组无瘤生存率高于对照组(P<0.01)三组间总体生存率无显著差异

DongHui,etal.,DigestiveandLiverDisease.2009CIK治疗用于肝癌术后辅助治疗韩国开展的多中心、随机、开放的III期临床试验纳入230位肝癌根治术后患者（包括肝切除、射频或瘤内无水酒精注射）治疗组：114人（60周内介入16次CIK治疗）对照组：112人（无辅助治疗）中位无瘤生存期：44月（治疗组）v.s.30月（对照组）

JoonHyeokLee,etal.,Gastroenterology，2015无瘤生存曲线总生存曲线多种抗体疗法已应用于临床肿瘤治疗单克隆抗体与肿瘤抗原、肿瘤相关信号通路或抑制性受体结合，通过阻断与中和、补体活化、激活细胞介导的细胞毒等作用发挥抗癌效应多种单克隆抗体已被批准用于临床治疗，其中利妥昔单抗（rituximab）联合CHOP化疗方案治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）显著提高CHOP化疗单用效果CoiffierB,NewEnglandJournalofMedicine,2002MichaelDougan,AnnuRevImmunol.2009利妥昔单抗：美罗华曲妥珠单抗：赫赛丁西妥昔单抗：爱必妥贝伐单抗ChristopherJ.Nirschletal.,ClinCancerRes,2013免疫检查点及抗体疗法单克隆抗体及Ig融合蛋白:抗CTLA-4:ipilimumabtremelimumab抗PD-1:nivolumablambrolizumab,CT-011抗PD-L1:BMS-936559(MDX1105),MEDI4736PD-L2Ig:AMP224LAG-3Ig:IMP321抗CTLA-4抗体：已批准用于黑色素瘤治疗作用机制阻断CTLA-4与CD80/86结合增加T细胞活化与增殖三期临床试验成倍延长晚期黑色素瘤患者生存期三年生存率由12.2%提高至20.8%不良反应炎症性疾病肝功能损害美国FDA于2011年3月25日批准ipilimumab（伊匹单抗）用于治疗晚期黑色素瘤抗CTLA-4抗体IraMellmanetal.,Nature,2011抗CTLA-4抗体在晚期肝癌中有一定的效果西班牙纳瓦拉大学开展的一项临床前研究显示Tremilimumab（抗CTLA-4抗体）具有抗肝癌、降低病毒滴度及较好的耐受性非对照非盲法II期临床试验研究纳入21位晚期HCV相关肝癌患者Tremilimumab15mg/kg静脉注射，每90天1次主要不良反应：皮疹及胃肠道反应抗癌作用：疾病部分缓解率17.6%，疾病控制率76.4%（RECIST标准）抗病毒作用：显著降低HCV

病毒滴度

BrunoSangro,JHepatol,2013抗CTLA-4抗体具有一定的抗丙肝病毒作用抗病毒作用：显著降低HCV病毒滴度

BrunoSangro,JHepatol,2013

抗PD-1及抗PD-L1在肿瘤免疫治疗中的应用阻断T淋巴细胞中PD-1/PD-L1/PD-L2信号通路，活化T细胞，增强抗肿瘤免疫抗PD-1/PD-L1在多种肿瘤（黑色素瘤、非小细胞肺癌等）中显示出良好的效果KimC.Ohaegbulametal.TrendsinMolecularMedicine.2015PD-1信号通路共刺激分子家族（红色箭头代表刺激信号；黑色箭头代表抑制信号）治疗策略转变：从刺激抗癌免疫反应，转变为阻断抑制T细胞活化信号，从而增强抗癌免疫反应VABoussiotis,NewEnglandJournalofMedicine,2016PD-1影响T细胞受体介导的信号通路PD-1与PD-L1的结合将破坏T细胞与树突状细胞的稳定接触，从而导致T细胞激活过程的终止：通过将SHP-2募集至TCR周围，抑制T细胞近端激酶的激活，降低ZAP-70的磷酸化及下游信号通路的启动（A）通过CK2蛋白抑制PI3K-Akt信号通路（B）通过PLC-γ1及Ras激活抑制Ras-MEK-ERK信号通路（C）VABoussiotis,NewEnglandJournalofMedicine,2016PD-1影响T细胞新陈代谢PD-1通过影响T细胞新陈代谢抑制T细胞分化：PD-1抑制T细胞氧气消耗，削弱T细胞进行糖酵解及分解谷氨酰胺的能力T细胞内积累大量的多不饱和脂肪酸，后者抑制T细胞免疫反应VABoussiotis,NewEnglandJournalofMedicine,2016

肿瘤提高PD-1配体表达的机制肿瘤细胞本身癌变过程中信号通路的失常导致PD-1配体表达量上升激活肿瘤微环境中巨噬细胞、树突状细胞和基质细胞等表达PD-1配体VABoussiotis,NewEnglandJournalofMedicine,2016我们发现肝癌中PD-L1过表达与肿瘤侵袭性及根治术后预后密切相关Nivolumab副反应可控42例进展期肝癌患者，75%接受系统治疗（68%接受索拉菲尼治疗）客观缓解率（ORR）(Nivolumab组VS.sorafinib组)=19%VS.2%48%病例疾病稳定1年生存率(Nivolumab组VS.sorafinib组)=62%VS.30%AnthonyB,etal.,ASCO,2015

抗PD-1抗体(Nivolumab)用于肝癌免疫治疗Nivolumab—I/II期非对照临床试验GaoQetal.,ClinCanRes,2008干扰素——肝癌术后防复发治疗干扰素治疗使部分HBV及HCV肝硬化患者获益

Siddharth,NatureMedicine,2013荟萃分析显示干扰素治疗提高HCV相关肝癌患者术后无瘤生存率（RFS）及总体生存率（OS），但HBV相关肝癌患者无获益

ChenPJ,JournalofViralHepatitis,2013Chen,Pei-Jer报道干扰素α-2b辅助治疗不延长HBV相关肝癌术后无瘤生存率（III期临床试验）分组治疗组133例v.s.对照组135例RFS42.2%v.s.48.6%ChenPJ,AnnalsofSurgery,2012干扰素——肝癌术后防复发治疗SunHCetal.,JCancerResClinOncol,2006分组治疗组118例v.s.对照组118例中位生存时间63.8v.s.38.8中位无瘤生存时间31.2v.s.17.7干扰素可能使部分肝癌术后患者获益NEnglJMed.2009.361:15IF=51.6miR-26低表达患者可能从干扰素治疗中获益研究者发起的前瞻性、随机、多中心研究正在开展非特异性主动免疫治疗——免疫佐剂免疫佐剂诱导肿瘤相关炎症，激活抗癌免疫卡介苗（BCG）治疗膀胱癌显著提高手术效果JClinOncol.1995咪喹莫特（imiquimod；TLR-7激动剂）用于HPV相关尖锐湿疣治疗，对低级别上皮内瘤变及癌前病变有一定的效果NEnglJMed.2008基础研究显示绿脓杆菌制剂可促进肝癌组织坏死及凋亡，并抑制肝癌生长及转移中华肝胆外科杂志.2009陕西省肿瘤医院报道绿脓杆菌制剂联合TACE治疗肝癌，有效率优于TACE单用（非盲法随机对照实验）现代肿瘤学.2010免疫调节剂——胸腺肽胸腺肽：直接抗癌+免疫增强II期RCT研究显示胸腺肽联合TACE治疗晚期肝癌患者优于TACE单用IL-2、GM-CSF：增强抗癌免疫用于免疫细胞活化、辅助免疫治疗TACE+胸腺肽TACE分组1511反应率57.1%45.5%中位生存期110.3周57周RobertG.Gish,HepatologyInternational,2009胸腺肽用于肝癌患者辅助治疗实例病人基本情况及诊疗经过2008-12

肝内巨大占位→外院第一次介入2009-02

第一次手术2009-032009-062009-092009-10

肝内复发、右肾上腺转移→我院第二次手术2014-11

肝内可疑复发，我院行介入2016-11

复查未见异常病人基本情况：男性，1964年生，江苏南京人诊断：肝细胞癌(晚期)、乙肝肝硬化中山医院行三次介入诊疗经过—第一次介入2008-12发现肝左叶10×8cm占位2008-12-15于江苏省人民医院行介入治疗平扫期动脉期门脉期2009-1-9介入治疗后CT表现诊疗经过—第一次手术2009-2-2我院行“肝中叶部分切除+胆囊切除术”术中探查：术后病理：肿块主要位于肝中叶IV段，累及V段及左外叶，紧贴胆囊，与膈肌、胃、结肠及大网膜粘连肿块由三个肿瘤相互融合而成，大小约12×12×8cm，界清，包膜完整其上方IV段有一可疑结节，直径约0.6×0.4cm(肝中叶)肝细胞肝癌,分化II级,周围肝组织结节性肝硬化,另送灰白组织镜下为纤维脂肪组织AFP：术前6115ng/ml；术后一周1186ng/ml诊疗经过—术后介入治疗12009-3-13AFP127.4ng/ml术后预防性介入造影：腹腔动脉→肝左右叶多个结节状肝瘤染色灶脾动脉胃左动脉肝总动脉肝固有动脉腹腔干造影3.83s，显示腹腔干主要分支腹腔干造影8.33s，显示肝脏左右叶多发结节状肿瘤染色灶（红色箭头）2009-6-14AFP143ng/ml造影：肝总动脉→肝左右叶未见明确肿瘤血管染色胃左动脉→原肝左叶结节状碘油沉积肿瘤见染色右肾上腺动脉→右肾上腺结节状肿瘤染色诊疗经过—术后介入治疗2胃左动脉造影显示肝左叶肿瘤右肾上腺动脉造影显示右肾上腺肿瘤右侧肾脏诊疗经过—术后介入治疗32009-9-4AFP537ng/ml造影：肝总动脉→肝左叶有一淡片状肿瘤血管染色肝总动脉造影3.67s造影6.83s，肝左叶淡片状肿瘤染色2009-10-19三次介入后复查CT肝左外叶复发灶右侧肾上腺转移灶平扫期动脉期门脉期平扫期动脉期门脉期诊疗经过—第二次手术2009-10-22我院行“右肾上腺肿瘤切除+肝左右叶肿瘤射频消融术”左外叶肿瘤呈多结节融合，大小约7×6×5cm，界不清术中B超：右肾上腺一直径2.5cm质硬肿块

(右肾上腺)转移性肝细胞肝癌术中探查：术后病理：右叶脏面一直径1cm结节右前叶近膈顶处一直径0.8cm结节射频消融手术切除AFP：术前544ng/ml；术后一周25.1ng/ml胸腺肽治疗2009-11开始胸腺肽α1治疗1.6mg皮下注射一周两次目前未见复发（第二次术后无瘤生存7年余）AFP变化情况20ng/ml胸腺肽治疗TumorImmuneMicroenvironment

肿瘤免疫微环境肿瘤微环境*NCIDictionaryofCancerTerms-TumorMicroenvironment#SandraS.McAllisteretal.,JClinOncol,2010肿瘤细胞所处的环境，包括周围血管、免疫细胞、成纤维细胞等、信号分子及细胞外基质

(ECM)*大多数人体实体瘤由新生肿瘤细胞与周围细胞外基质、细胞组成，细胞成分包括成纤维细胞、肌成纤维细胞、脂肪细胞、内皮细胞、管周细胞及免疫细胞等#免疫微环境肿瘤局部的免疫系统“双刃剑”抗癌免疫监视V.S.促癌免疫抑制网络+促癌炎症RobertD.Schreiberetal.,Science,2010SergeiI.Grivennikov,taal.,Cell,2010Rosenbergetal.,CurrentOpinioninGenetics&Development.2008抗癌免疫与促癌免疫间的平衡CancerDespiteImmunosurveillance:

ImmunoselectionandImunosubversionZitvogelL,etal.NatureRevImmunol2006;6:715-727前言肿瘤免疫监视(Cancerimmunosurveillance)癌发生的内在及外在屏障肿瘤的六大特征肿瘤的第七大特征总结提纲肿瘤的七大特征自给生长信号(Providetheirowngrowthsignals);无视生长抑制信号(Ignoregrowth-inhibitorysignals);逃避细胞死亡(Avoidcelldeath);无限增殖(Replicatewithoutlimits);血管生成(Sustainangiogenesis);侵犯周围组织(Invadetissue);内在特征(Cell-intrinsic)逃避免疫监视(Avoidimmunosurveillance)外在特征(Cell-extrinsic)能量代谢异常(Deregulatingcellularenergetics)逃避免疫监视(Avoidingimmunedestruction)基因不稳定及变异(Genomeinstabilityandmutation)促肿瘤炎症(Tumor-promotinginflammation)肿瘤新特征DouglasHanahanetal.,Cell,2011免疫监视——历史沿革免疫系统能识别并杀伤肿瘤细胞一个多世纪前由PaulEhlrich首次提出

Burnet和Thomas在上世纪五十年代正式阐述上世纪七十年代受到质疑上世纪九十年代的一些新发现重新激起了对免疫监视理论的兴趣逐渐引出了更为广泛的定义——免疫编辑(immunoediting)

CD8+

CTLs识别并杀伤间质细胞和/或肿瘤细胞分泌杀伤性细胞因子IFNγ免疫监视(a)释放IFNγ,抑制血管生成分泌IL-4抑制新生血管促进M1型巨噬细胞向M2型转化(目前有一定争议)CD4+Tcells免疫监视(b)免疫监视(c)以TRAIL及perforin依赖方式杀伤肿瘤细胞是IFNγ的主要来源之一向T细胞交叉递呈抗原IFN-producingkillerdendriticcells(IKDCs)被DC细胞以多种机制激活通过多种机制介导肿瘤细胞杀伤NK

cells免疫监视(d)Definedcancerimmunosurveillance(e)识别APC细胞表面与CD1d分子结合的糖脂(glycolipids)以CD40及IL-12依赖方式分泌IFNγ以TRAIL及perforin依赖方式杀伤肿瘤细胞NKT

cells免疫监视(e)Definedcancerimmunosurveillance(f)肿瘤细胞直接激活或APC细胞间接激活分泌多种细胞因子以NKG2D依赖性方式杀伤肿瘤细胞γδTcells免疫监视(f)Definedcancerimmunosurveillance(g)诱导补体介导杀伤介导ADC效应(Antibody-dependentcytotoxicity)Tumor-specificAbsDefinedcancerimmunosurveillance(g)PS:免疫监视(h)invariantNKTcells特异性识别DC细胞递呈的a-Galcer-CD1d复合物直接或间接抗肿瘤作用Shinichiroetal.,ClinicalImmunology.2011PS:免疫监视(i)M1macrophageRosenbergetal.,CurrentOpinioninGenetics&Development.2008巨噬细胞根据细胞因子分泌不同分为两个功能亚群：M1型、M2型M1型：抑制肿瘤M2型：促进肿瘤逃避免疫监视免疫选择(Immunoselection)弱免疫原性或无免疫原性肿瘤细胞“被选择”与免疫编辑(immunoediting)概念类似免疫逆转(Immunosubversion)抑制免疫反应肿瘤细胞外机制(Cell-extrinsicmechanisms)与肿瘤的六大内在特征相互作用，促进免疫逃逸免疫选择(Immunoselection)肿瘤基因不稳定性导致基因多样性肿瘤内部存在亚群的自然选择同样适用于免疫治疗后的肿瘤生长免疫编辑理论immunoediting肿瘤免疫编辑包含三个过程Elimination–清除：相当于免疫监视过程Equilibrium–平衡：免疫系统逐渐“选择”肿瘤亚群，并使其逐渐具备逃避免疫杀伤能力Escape–逃逸：肿瘤亚群躲避免疫杀伤，并在具有完整免疫力的个体中不受限制地生长多阶段癌发生过程中肿瘤自身特征与机体免疫系统间的“交叉对话”(Crosstalk)肿瘤六大自身特征免疫系统“交叉对话”自给生长信号对内效应-Intrinsic肿瘤细胞自分泌对外效应-Extrinsic(immune-mediated)促进TH2分化抑制天然免疫与获得免疫间对话刺激T细胞表达B7-H4，并抑制巨噬细胞肿瘤内在特征对免疫细胞的影响(a)IL-4,IL-6,IL-10无视生长抑制信号肿瘤内在特征对免疫细胞的影响(b)TGF-β对内效应-Intrinsic促进肿瘤上皮间质转化(epithelialtomesenchymaltransition)对外效应-Extrinsic(immune-mediated)抑制抗原递呈抑制T细胞增殖抑制NK细胞细胞毒性激活调节性T细胞对内效应-Intrinsic上调抗凋亡蛋白表达对外效应-Extrinsic(immune-mediated)MUC1抑制DC分化、成熟，并诱导调节表型分化Survivin诱导肿瘤细胞表达CD95L，介导T细胞凋亡逃避凋亡肿瘤内在特征对免疫细胞的影响(c)BCL-2,MUC1,Survivin对内效应-Intrinsic使APAF1失活上调IAPs表达对外效应-Extrinsic(immune-mediated)缺乏凋亡酶，影响免疫细胞介导的肿瘤细胞杀伤逃避凋亡肿瘤内在特征对免疫细胞的影响(c)APAF1(apoptotic-protease-activatingfactor1),IAPs(inhibitor-of-apoptosisproteins)对内效应-Intrinsic维持端粒长度维持增殖潜能对内效应-Extrinsic(immune-mediated)肿瘤细胞丧失免疫原性无限增殖潜能肿瘤内在特征对免疫细胞的影响(d)Mutatedp53,TERT(Telomerasereversetranscriptase)对内效应-Intrinsic肿瘤细胞高表达，促进生长对外效应-Extrinsic(immune-mediated)抑制T细胞活化及杀伤促进TH2反应抑制DC细胞中NF-kB活化血管生成肿瘤内在特征对免疫细胞的影响(e)VEGF,COX2内在-Intrinsic肿瘤细胞及间质细胞分泌促进肿瘤介导的血管生成、侵袭及转移病灶形成外在-Extrinsic(immune-mediated)诱导CD25分裂活化TGF-β促进ICAM1及ICAM2降解组织侵犯及转移肿瘤内在特征对免疫细胞的影响(f)基质金属蛋白酶-MMPs(matrixmetalloproteinase)肿瘤第七大特征肿瘤免疫逃逸肿瘤失去免疫原性，或失去对免疫效应的敏感性肿瘤免疫逃逸机制(a)肿瘤募集髓系抑制细胞(MSCs)，并抑制其向成熟DCs分化MSCs通过

精氨酸酶1(ARG1)或NO合成酶2(NOS2)抑制肿瘤特异性T细胞反应肿瘤免疫逃逸机制(b)CTLA4介导DC细胞表达免疫抑制因子IDOIDO导致CD8+T淋巴细胞增殖减弱、CD+T淋巴细胞凋亡增加肿瘤免疫逃逸机制(c)pDCs导致CD8+T淋巴细胞失能、诱导CD4+T淋巴细胞向TH2方向分化肿瘤免疫逃逸机制(d)非成熟DC刺激T淋巴细胞，以IL-10依赖或非依赖方式诱导T淋巴细胞失能肿瘤免疫逃逸机制(e)肿瘤细胞表达B7-H1(和B7-H4)直接诱导T细胞凋亡(由IL-10或CD95介导)肿瘤免疫逃逸机制(f)NKT细胞表达IL-13,抑制杀伤细胞活性IL-13活化MSCs分泌TGFβ,后者抑制杀伤细胞活性肿瘤免疫逃逸机制(g)血管淋巴细胞介导的血管生成作用，促进肿瘤生长肿瘤免疫逃逸机制(h)PS:肿瘤免疫逃逸机制(i)CD4+Cells:Th1V.S.Th2/Th17/Treg幼稚型CD4+T淋巴细胞向Th2/Th17/Treg分化，促进肿瘤进展Rosenbergetal.,CurrentOpinioninGenetics&Development.2008FoxP3+Tregulatory(Treg)cells调节性T细胞(Treg细胞)向肿瘤内募集间接或直接抑制抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤进展EthanM.Shevachetal.,Immunity.2009PS:肿瘤免疫逃逸机制(j)Myeloid-DerivedSuppressorCells(MDSC)由一群异质性髓系细胞构成通过多种机制抑制抗肿瘤免疫反应精氨酸酶活性氧自由基(ROS)胱氨酸清除诱导Treg细胞Rosenbergetal.,TheJournalofImmunology.2009MDSC与巨噬细胞间交叉对话：促进巨噬细胞向M2型转化，从而促进肿瘤进展Rosenbergetal.,SeminarsinCancerBiology.2012MDSCandMacrophageMDSC与DC细胞间交叉对话：影响DC细胞功能，促进肿瘤进展Rosenbergetal.,SeminarsinCancerBiology.2012MDSCandDCPS:肿瘤免疫逃逸机制(k)肿瘤相关巨噬细胞的六大特征通过多种机制促进肿瘤进展TumorassociatedMacrophage(TAM)Qianetal.,Cell.2010PS:肿瘤免疫逃逸机制(l)TumorassociatedNeutrophil肿瘤相关中性粒细胞在肿瘤发生、发展、转移灶形成等诸多环节中发挥促癌作用AlyssaD.Gregoryetal.,CancerRes.2011PS:肿瘤免疫逃逸机制(m)BregCells以分泌IL-10为特征IL-10与多种共刺激分子共同促进Treg细胞分化及维持抑制细胞毒性CD8+T淋巴细胞ClaudiaMaurietal.,AnnuRevImmunol.2012SatoshiInoueetal.,CancerRes.2006PS:肿瘤免疫逃逸机制(n)肿瘤募集肥