阿片类药在肝肾功能不全癌痛患者中的选择应用

阿片类药物在肝肾功能不全癌痛患者中的应用目录肝肾功能不全的定义和分级肝肾功能不全中的选择应用病例分享01常见阿片类药物代谢特点吗啡羟考酮可待因芬太尼丁丙诺啡曲马多地佐辛哌替啶药物名称类型代谢途径排泄途径活性成分生物利用度强度主要剂型吗啡强阿片类镇痛药物在肝内与葡萄糖醛酸结合，代谢为：①M3G②M6G经肾排泄，少量经乳汁排泄。M3G为无活性产物，M6G为活性产物，其活性强度为吗啡的2倍、吗啡首关消除明显，生物利用度为25%，吸收后1/3与血浆蛋白结合。1即释剂、缓控释剂栓剂、注射剂羟考酮经肝代谢，三种代谢产物：①羟考吗啡酮，有活性，含量极微。②去甲羟考酮(主要代谢产物)③3-葡萄糖苷酸,无活性。经肾排泄肝内代谢产物不具备药理活性，以原型发挥镇痛作用。去甲羟考酮(镇痛强度小于羟考酮1%。口服后生物利用度为60%-87%，45%血浆蛋白结合。双吸收时相(快：38%、t1/237min，慢:62%、t1/26.7h)1.5-2缓控释片芬太尼在肝内代谢，代谢产物正芬太尼(无生物活性)75%(代谢产物)、10%(原型)由尿排泄，9%代谢物粪便排出药物原型经皮肤吸收，72%绝对生物利用度为92%，84%的原药可以与血浆蛋白结合。75-100透皮贴、注射剂丁丙诺啡35%在肝脏代谢成无活性产物65%以原型、肝肠循环随胆汁从粪便排出，药物原型高度亲脂性，易被口腔黏膜所吸收，生物利用度为55%，96%的蛋白结合率。10-100透皮贴M3G:吗啡-3-葡萄糖苷酸M6G:吗啡-6-葡萄糖苷酸程熠,于世英.阿片类药物在肝肾功能不全癌痛患者中的选择应用[J].中国肿瘤,2011,20(04):278-282药物名称类型代谢途径排泄途径活性成分生物利用度强度主要剂型可待因弱阿片类又称甲基吗啡，大部分在肝内代谢。81%代谢为C6G,约10%脱甲基为吗啡。经肾排泄吗啡血浆蛋白结合率为25%，镇痛作用为4h,镇咳为4-6h.0.2口服片剂、复合制剂、注射剂曲马多在肝内代谢，代谢产物为M1。曲马多及其代谢产物几乎完全经肾排出①M1受体与阿片受体(u受体)产生弱亲和力的结合。②非阿片作用机制：曲马多对中枢神经元再摄取NE和5-HT起轻度抑制作用。绝对生物利用度为70%，无论以何种方式给药，清除t1/2为6h。0.1普通口服剂、肛门栓、缓释口服剂、注射剂地佐辛阿片受体混合激动-拮抗剂全部由肝脏代谢，与葡萄糖醛酸结合而失效。以葡萄糖苷酸的共轭物由尿排泄。药物原形血浆蛋白结合率为96%，双向清除，清除t1/2为2.5h。1注射剂哌替啶强阿片类在肝脏代谢成哌替啶酸、去甲哌替啶、去甲哌替啶酸水解物代谢产物与葡萄糖醛酸结合或游离经肾脏排出药物原形,代谢产物无生物活性。去甲哌替啶具有中枢神经毒性。口服时约有50%首先经肝脏代谢而失活。蛋白结合率为40%-60%，清除t1/2为3-4h。1/10-1/8普通片剂C6G:可待因-葡萄糖苷酸M1:1-O-去甲基曲马多NE:去甲肾上腺素程熠,于世英.阿片类药物在肝肾功能不全癌痛患者中的选择应用[J].中国肿瘤,2011,20(04):278-282韦忠良,黄泽汉.曲马多的药理学和临床应用进展[J].心理医生,2016,22(02):7-9庞志成,刘小立,王景坡,史学超.哌替啶不宜长期用于癌痛治疗[J].中国药物依赖性杂志,1998,7(04):246-248张朝巍,王迎虎,谭建强.地佐辛的临床应用进展[J].天津药学,2015,27(01):63-6601肝肾功能不全的定义和分级肝功能不全的定义和分级朱珠,曹运莉,孙钢,杜小莉.肝功能不全分级方法概述[J].中国药师,2012,15(03):418-421肝功能不全(hepaticinsufficiency)：当肝脏受到某些致病因素的损害，引起肝脏形态结构的破坏损害比较严重而且广泛(一次或长期反复损害)，引起明显的物质代谢障碍、解毒功能降低、胆汁的形成和排泄障碍及出血倾向等肝功能异常改变。肝功能不全的分级朱珠,曹运莉,孙钢,杜小莉.肝功能不全分级方法概述[J].中国药师,2012,15(03):418-421肾功能不全的定义和分级肾功能不全(renalinsufficiency)是由多种原因引起的，肾小球严重破坏，使身体在排泄代谢废物和调节水电解质、酸碱平衡等方面出现紊乱的临床综合症后群。分为急性肾功能不全和慢性肾功能不全。预后严重，是威胁生命的主要病症之一。急性肾脏疾病和功能不全分级指南2015版肾功能不全的分级肌酐清除率：肾功能试验中最具参考价值。肾功能损害的程度也可参照下表，以内生肌酐清除率最具有参考价值。肾功能试验正常值肾功能减退轻度中度重度内生肌酐清除率（ml/min）90-120>50-8010-50<10血肌酐(umol/L)53-106133-177177-442>442血尿素氮(mmol/L)2.5-6.47.1-12.512.5-21.4>21.4肾功能损害程度实用抗感染治疗学(第二版)02肝肾功能不全中的选择应用吗啡药理学及药代：吗啡的缓释剂型在肝功能不全患者中的长期应用需慎重，主要基于以下5个原因：肝功能不全患者对吗啡总体清除率下降。口服给药后由于肝脏代谢能力下降，首关消除效应下降生物利用度上升，以上两种原因导致吗啡血药浓度上升，药物蓄积导致毒副反应发生率的上升。类型代谢途径排泄途径活性成分生物利用度强度主要剂型强阿片类镇痛药物在肝内与葡萄糖醛酸结合，代谢为：①M3G②M6G经肾排泄，少量经乳汁排泄。M3G为无活性产物，M6G为活性产物，其活性强度为吗啡的2倍、吗啡首关消除明显，生物利用度为25%，吸收后1/3与血浆蛋白结合。1即释剂、缓控释剂栓剂、注射剂M3G:吗啡-3-葡萄糖苷酸M6G:吗啡-6-葡萄糖苷酸程熠,于世英.阿片类药物在肝肾功能不全癌痛患者中的选择应用[J].中国肿瘤,2011,20(04):278-282肝功能不全首次给药剂量难以控制。肝功能不全的患者因其肝脏不能及时的将吗啡转化为M6G，其吗啡的首次剂量往往需要增加。进一步提高了吗啡毒副反应发生率，这一点在重度肝功能不全患者身上尤为明显。在所有阿片类药物中，吗啡所导致的便秘副作用最为持久和严重。这对于中重度肝功能不良的患者来说是很危险的。吗啡易导致胆道压力升高甚至胆绞痛，部分肝功能不全患者往往合并有胆道疾病，应尽量避免在这类患者身上应吗啡缓释剂型。对于轻中度肝功能不全患者：严密监测神志等中枢神经系统症状，保证大便通畅的情况下应用吗啡，必要时调整剂量和给药间隔时间。而在重度肝功能不全：考虑将给药间隔时间延长为原来的两倍。吗啡程熠,于世英.阿片类药物在肝肾功能不全癌痛患者中的选择应用[J].中国肿瘤,2011,20(04):278-282吗啡吗啡及其活性代谢产物M6G主要经肾脏排泄。肾功能不全患者排泄缓慢，容易导致吗啡和药物蓄积引发毒性反应。故有专家指出，不应应用吗啡缓释制剂除非患者的肾功能稳定，且应用的镇痛药物剂量也稳定。若要应用，应当根据患者肾小球滤过率来调整药物剂量，给药间隔时间也应适当延长。程熠,于世英.阿片类药物在肝肾功能不全癌痛患者中的选择应用[J].中国肿瘤,2011,20(04):278-282肾功能不全针对透析患者：尽量避免应用吗啡。吗啡原药及其代谢产物清除率较高，会对其血药浓度产生极大影响。透析间期出现的药物浓度的反跳，吗啡会诱发严重的毒性反应。在基层医院，费用有限等情况下，无其他合适替代药物时，需在严密监测下应用透析患者羟考酮药理学及药代：类型代谢途径排泄途径活性成分生物利用度强度主要剂型强阿片类镇痛药物经肝代谢，三种代谢产物：①羟考吗啡酮，有活性，含量极微。②去甲羟考酮(主要代谢产物)③3-葡萄糖苷酸,无活性。经肾排泄肝内代谢产物不具备药理活性，以原型发挥镇痛作用。去甲羟考酮(镇痛强度小于羟考酮1%。口服后生物利用度为60%-87%，45%血浆蛋白结合。双吸收时相(快：38%、t1/237min，慢:62%、t1/26.7h)1.5-2缓控释片轻中度肝功能不全患者：应用羟考酮是安全的，必要时调整剂量。重度肝功能不全患者：羟考酮血药浓度变化过大,应慎重应用，起始剂量可调为原来的2/3-1/2,随后滴定剂量可低至原来的1/3。程熠,于世英.阿片类药物在肝肾功能不全癌痛患者中的选择应用[J].中国肿瘤,2011,20(04):278-282肝功能不全羟考酮轻中度肾功能不全患者可以应用羟考酮。但需根据临床反应和肾小球滤过率调整剂量。重度肾功能不全(GFR<10ml/min)患者会引起较严重的羟考酮药物蓄积，引发严重的中枢神经系统抑制应禁用。针对透析患者：目前暂时没有临床数据说明其在透析患者中药代动力学的变化，但考虑到它容易被透析膜滤过，基于与吗啡相似的原因，故不考虑在透析患者身上应用。程熠,于世英.阿片类药物在肝肾功能不全癌痛患者中的选择应用[J].中国肿瘤,2011,20(04):278-282肾功能不全透析患者药理学及药代：类型代谢途径排泄途径活性成分生物利用度强度主要剂型强阿片类镇痛药物在肝内代谢，代谢产物正芬太尼(无生物活性)75%(代谢产物)、10%(原型)由肾排泄，9%代谢物粪便排出药物原型经皮肤吸收，绝对生物利用度为92%，84%的原药可以与血浆蛋白结合。75-100透皮贴、注射剂芬太尼芬太尼透皮贴剂可能是目前中重度肝功能不全患者的最佳选择，芬太尼在肝脏中被代谢为无活性的产物。虽然肝功能下降会延迟其清除，但是其药代动力学与正常人相比无显著变化。另外肝脏血供情况比肝功能更加影响芬太尼的代谢，芬太尼透皮贴剂剂量通常不需要调整，长期应用需密切监视其毒性反应。程熠,于世英.阿片类药物在肝肾功能不全癌痛患者中的选择应用[J].中国肿瘤,2011,20(04):278-282肝功能不全芬太尼芬太尼的代谢产物同样不具备活性且仅有的原形经肾脏排泄，故肾功能不全的患者引起的无活性代谢产物的蓄积不会导致严重的毒性反应。芬太尼的表观分布在肾功能衰竭患者中并没有受到显著影响，故各种程度的肾功能不全患者均可在严密监测其毒副反应的情况下长期应用芬太尼透皮贴剂。轻度肾功能不全者无需减量，中重度肾功能不全者可根据肾小球滤过率适当减量。因其相对安全减量幅度小于吗啡和羟考酮，故镇痛效果较后两者为优。针对透析患者：视为透析患者镇痛一线用药分子量大，表观分布容积大，水溶性低，一般而言不易透过透析膜，故可以维持稳定的血药浓度。程熠,于世英.阿片类药物在肝肾功能不全癌痛患者中的选择应用[J].中国肿瘤,2011,20(04):278-282肾功能不全透析患者可待因药理学及药代：类型代谢途径排泄途径活性成分生物利用度强度主要剂型弱阿片类镇痛药物又称甲基吗啡，大部分在肝内代谢。81%代谢为C6G,约10%脱甲基为吗啡。经肾排泄吗啡血浆蛋白结合率为25%，镇痛作用为4h,镇咳为4-6h.0.2口服片剂、复合制剂、注射剂可待因需在肝脏中代谢为吗啡才能发挥其镇痛作用，肝功能不全特别是重度肝功能不全患者可待因无法转化为吗啡。其镇痛效果可下降至零，故在肝功能不全患者中禁用可待因。肾功能不全的患者应当禁用可待因：①可待因和其主要代谢产物C6G是通过肾排泄的。②吗啡的代谢产物M6G的蓄积会进一步增加在肾功能不全患者中应用可待因的危险性。C6G:可待因-葡萄糖苷酸程熠,于世英.阿片类药物在肝肾功能不全癌痛患者中的选择应用[J].中国肿瘤,2011,20(04):278-282肝功能不全肾功能不全常见阿片类药物临床应用注意事项在严重肝功能不全患者中给药方式的调整吗啡谨慎应用监测患者神志在严重肝功能不全患者中原药不能稳定地转化为代谢产物给药间隔时间延长为原来的两倍可待因禁用在严重肝功能不全患者中可待因无法转化为吗啡而发挥其镇痛作用羟考酮谨慎应用监测毒副反应在严重肝功能不全患者中原药不能稳定地转化为无活性的代谢产物起始剂量可调整为原来的2/3-1/2，随后滴定剂量可低至原来的1/3芬太尼较为安全肝脏血供比肝功能更影响芬太尼的代谢通常不需要调整剂量常见阿片类药物在肝功能不全患者中的应用阿片类药物临床应用注意事项吗啡谨慎应用调整剂量代谢产物(M6G)的累积可能会诱发呼吸抑制及中枢神经系统症状可待因禁用代谢产物(C6G,M6G)会诱发呼吸抑制及中枢神经的累积会诱发毒副反应羟考酮谨慎应用调整剂量原药及代谢产物的累积会抑制中枢神经系统的活动。芬太尼相对来说应用较为安全代谢产物无活性,累积并不会引起毒副反应但若长期应用,仍然应该注意监测常见阿片类药物在肾功能不全患者中的应用常见阿片类药物在肾功能不全患者中的剂量调整常见阿片类药物在透析患者中的应用阿片类药物临床应用注意事项吗啡谨慎应用监测反跳痛，或者不应用原药和代谢产物均可被透析膜滤过注意反跳痛可待因禁用长期药物累积会诱发严重毒副反应羟考酮禁用尚无临床数据说明羟考酮在透析芬太尼较为安全需在密切监测下应用患者中药代动力学的变化可能被某些透析膜吸附从而引发一些问题总结对于肝肾功能不全的患者，吗啡的缓释剂型应用谨慎注意调整剂量和给药间隔时间。出现爆发痛，小剂量的吗啡即释剂型可以得到应用。肝肾功能不全患者应禁用可待因。轻中度的肝肾功能不全患者，羟考酮的应用是安全的。但需要注意根据临床症状和毒副反应调整剂量。重度肾功能不全者禁用羟考酮。芬太尼透皮贴剂是重度肝肾功能不全患者和透析患者的首选。03病例分享姓名：杨XX

性别：男

年龄：74岁身高：170cm

体重：50kg

体表面积：1.56m2PS评分：0分

NRS评分：5分入院时间：3月27日入院诊断：食道癌术后复发胸椎转移主诉：食管癌术后6年余，食道支架扩张术后4月余，胸背部疼痛1周。案例一在湘雅医院行食道癌根治术，术后病检示：食道溃疡周围鳞状上皮增生，区域性中-重度不典型增生，小区癌变，小灶浸润粘膜下层，手术送检淋巴结呈反应性增生。2010年5月17年3月17日患者出现胸背部疼痛，呈间断性钝痛，NRS评分：5-7分，门诊行颈椎+腰椎+骶尾椎MRI示：1.胸2、3椎体骨转移瘤；2.下段颈椎-上段胸椎椎旁软组织异常信号灶，术后改变？请结合临床；3.脊柱退行性变。患者自备曲马多注射液100mgimq6h，间断使用非甾体肛塞类药物院外情况入院情况患者诉进食后感吞咽梗阻，感胸背部疼痛，呈间断性钝痛，NRS评分：6分，精神、睡眠、食欲欠佳，小便困难，大便干结，1次/3-5天，PS评分：3分。项目内容3月28日肝功能谷草转氨酶（0-40U/L）76.8谷丙转氨酶（0-40U/L）71.2总胆红素（2-20umol/L）12.96直接胆红素(0-6umol/L）9.37肾功能尿素氮（3.10-7.10mmol/L）28.71肌酐（44-132umol/L）197.8电解质钾（3.50-5.10mmol/L）5.24钠（136.0-145.0mmol/L）132.2钙（2.15-2.50mmol/L）1.94心功能乳酸脱氢酶LDH（103-227U/L）243肌酸激酶CK（30.00-175.00U/L）268.7

肌红蛋白MB（0.0-146.9ng/mL）＞1200肾功能尿素氮（3.10-7.10mmol/L）：28.71

肌酐（44-132umol/L）：197.8性别：男

年龄：74肾小球滤过率为37.79ml/min肌酐清除率为：20.5ml/min曲马多药理学及药代：类型代谢途径排泄途径活性成分生物利用度强度主要剂型弱阿片类镇痛药物在肝内代谢，代谢产物为M1。曲马多及其代谢产物几乎完全经肾排出①M1受体与阿片受体(u受体)产生弱亲和力的结合。镇痛主要通过MI来完成。②非阿片作用机制：曲马多对中枢神经元再摄取NE和5-HT起轻度抑制作用。绝对生物利用度为70%，无论以何种方式