药理课件3第二章药效动力学

11同济医学院第二章药物效应动力学（Pharmacodynamics)

同济医学院药理学系

DepartmentofPharmacology,

TongjiMedicalCollege

陈建国

国家精品课程药物效应动力学(Pharmacodynamics,简称药效学)

-----研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制。同济医学院药物作用与药理效应的关系药物作用是药物与靶部位间的初始作用，是动因，有其特异性；药理效应是机体对药物的反应，是结果，有其选择性；由于不同部位可有相同受体分布，特异性高者选择性不一定高。选择性强的药物作用范围窄,只影响机体的一种或少数几种功能;选择性差的药物作用广泛,可影响机体多种功能。同济医学院4符合用药目的，并有利于患者恢复健康的作用急则治其标（对症），缓则治其本（对因），标本兼治对因治疗（etiologicaltreatment)对症治疗（symptomatictreatment)补充疗法（supplementtherapy)治疗作用（therapeuticeffect）同济医学院

Drugscanbeusedtocuredisease(etiologictreatment).Cureimpliesetiologictherapy(e.g.inbacterialandparasiticinfections)whenthediseaseiseliminatedandthedrugiswithdrawn.EtiologicTreatment同济医学院

Drugsalsocanbeusedcontinuouslyorintermittentlytosuppressofdiseaseandmaintainhealthwithoutattainingcure(symptomatictreatment)asinhypertension,diabetesmellitus,epilepsy,asthma,ortocontrolsymptomssuchaspainandcough,whilstawaitingrecoveryfromthecausativedisease.SymptomaticTreatment同济医学院不良反应（adversedrugreaction,ADR）药物所引起的不符合药物治疗目的，并给病人带来痛苦或危害的反应。药物与毒物之间是没有明显界限的，因此药物的治疗作用和不良反应是其本身固有的两重性作用。由药物不良反应引起的疾病称为药源性疾病(druginduceddiseases)。

同济医学院8不良反应(adversereaction)不良反应副作用(sideeffect)

非治疗目的的药理效应。①发生于常用剂量;②由于药物作用选择性低;③一般不严重;④难以避免。毒性反应(toxiceffect)

用量过大或用药时间过长引起的严重不良反应。①较严重；②可预知；③应避免。仅靠增加剂量或延长疗程而增加疗效受限。急性毒性：循环、呼吸、神经系统慢性毒性：肝、肾、骨髓、内分泌等。三致(致癌、致畸、致突变)。后遗效应(residualeffect)

停药后、血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。

停药反应(withdrawalreaction)长期应用某种药物，突然停药后，原有疾病加重。变态反应(allergicreaction)

药物引起的免疫反应特点：①与剂量无关②与药物原有效应无关③用药理拮抗药解救无效④反应程度差异大，临床表现因人、因药不同而异。特异质反应(idiosyncrasyreaction)①药理遗传异常所致的反应②与药物原有的药理作用一致，用药理拮抗药解救有效

③反应严重程度与剂量成比例。副作用毒性反应后遗效应停药反应变态反应特异质反应继发反应依赖性继发反应（secondaryreaction)继发于药物治疗作用之后的不良反应依赖性（dependence）强迫要求连续或定期使用该药的行为或其他反应身体依赖性（戒断综合征）精神依赖性Thalidomide-“反应停事件”

1957年到1962年thalidomide正式上市和作为研究药物使用的国家已有46个之多，有一万多位婴儿因母亲服用thalidomide而造成残疾。

由于thalidomide事件的影响之大和受害者之多之广，该事件被认为20世纪最严重的药物惨案。同济医学院但却有一个例外，就是美国，在所有西方国家中只有美国因为没有批准thalidomide上市而未造成严重后果。这一切都要归功于在FDA任职的Franceso.kelsey女士。

浓度-效应关系(concentration-effectrelationship)

——在一定范围内，药物剂量和药理效应成比例量效关系(剂量-效应关系)

同济医学院Dose-effectrelationship

药理效应是连续增减的量变，可用具体的数量或最大反应的百分率表示。

量反应(gradedresponse)

同济医学院图2-1药物效应量效关系图A：药量用真数剂量表示；B：药量用对数剂量表示；E：效应强度；C：药物浓度同济医学院阈值Slope最大效应（效能）MaximalEffectED5050%效价强度Potency最小有效量（minimaleffectivedose）或最小有效浓度（minimaleffectiveconcentration）亦称阈剂量或阈浓度（thresholddoseorconcentration）。半数有效量（50%effectivedose,ED50）或半数致死量（50%lethaldose，LD50）。同济医学院最大效应（maximaleffect，Emax）当效应增强到最大程度后虽再增加剂量或浓度，效应不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应或效能（efficacy）。

效价强度（potency）用于作用性质相同的药物之间的等效剂量的比较，达到等效时所需药量较小者效价强度大，所用药量大者效价强度小。

同济医学院斜率（slope）：效应量的16%~84%约呈直线，其与横坐标夹角的正切值为量效曲线的斜率。斜率大提示药效较强。个体差异（individualvariability）:量效曲线上的任何一点均有4个方向的变异。

同济医学院药物的效价强度反映药物与受体的亲和力药物的最大效应（效能）

反映药物的内在活性同济医学院

效能与效价强度

18pD2pD2EmaxEmax>

药理效应是全或无，阳性或阴性，只能用出现率表示。

质反应(quantalresponse)

同济医学院频数分布曲线累加量效曲线表示药物的安全性的两个指标治疗指数（therapeuticindex，TI）：

药物的LD50与ED50的比值。安全范围：用LD5与ED95值或LD1与ED99之间的距离。安全范围较治疗指数更可靠。同济医学院22100400TherapeuticIndex4001004概率单位ED50LD5050A药B药药物剂量%ofEmax99治疗指数：A=B安全范围：A>BED99ED99A药A药B药B药LD1LD11构效关系药物的结构与药理效应（或药理活性、药理作用）之间的关系称之为构效关系(structureactivityrelationship)了解药物的构效关系，有利于指导临床用药、发现药物的新用途、设计研制新药。同济医学院药物的作用机制药物作用机制回答：药物在何处、以何种方式产生相应的药理作用？

理化反应

◆

参与/干扰细胞代谢

◆

影响生理物质转运◆

影响酶的活性

◆

作用与离子通道

◆

影响免疫机制◆

非特异性作用

◆改变pH值、改变渗透压补充：如铁、锌、钙、Vit等干扰：

5-氟尿嘧啶影响Na+-K+、Na+-H+交换

如新斯的明、奥美拉唑、卡托普利、尿激酶等钠通道阻滞药、钙通道阻滞药、钾通道开放药等环孢素、雷公藤、糖皮质激素等同济医学院受体（Receptor）受体研究的由来

抓住现象，提出假说，验证、修订。

1878年：Langley:阿托品阻滞毛果芸香碱促进猫唾液分泌的作用—存在能与药物结合的物质

1905年：烟碱和箭毒分别能兴奋和抑制骨骼肌—存在接受物质(receptivesubstance)1908年：Ehrlich提出受体(receptor)同济医学院对生物活性物质具有识别能力并可与之选择性结合的生物大分子。多数受体存在于细胞膜上，并镶嵌在双层脂质的膜结构中（胞膜受体），少数受体存在于细胞内（胞浆受体）。与受体特异性结合的生物活性物质称为配体(ligand)同济医学院受体的概念

Drugreceptorsarespecificproteins,locatedeitherincellmembranesorwithinthecellularcytoplasm.Foreachtypeofreceptor,thereisaspecificgroupofdrugsorendogenoussubstances(knownasligands)thatarecapableofbindingtothereceptor,therebycausingactivationorinhibition.同济医学院

受体的特性1、含量极微：约10fmol/1mg组织2、特异性——对配体识别能力强3、灵敏性——对配体亲和力高4、饱和性——数量有限，同类配体竞争5、可逆性——与配体的复合物可解离6、多样性——亚型、分布、各种调节7、存在受体后信息放大系统同济医学院3.二态模型学说（two-modeltheory）受体与药物的相互作用（一）关于药物与受体相互作用的学说1.受体占领学说（occupationtheory）2.速率学说（ratetheory）同济医学院Clark（1926年）：受体必须与药物结合才能被激活并产生效应。效应的强弱与被占领的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。实际上，占领同样比例的受体，产生效应相差甚远。修正——Ariens（1956年）：药物需具内在活性（intrinsicactivity），方具产生效应的能力。同济医学院受体占领学说根据受体占领学说，受体结合的量效曲线应与药理效应的量效曲线相重合。但实际上：①许多药物只需与一部分(甚至是很少的一部分)受体结合，就能产生最大效应。②作用于同一受体的不同药物，产生相同效应时所占领的受体数或比例是不同的。同济医学院引进储备受体（Sparereceptor）概念

由Paton于1961年创立。该学说认为药物作用最重要的因素是药物分子与受体结合和分离的速度，即药物分子与受体碰撞的频率。——药物作用的效应与其占有受体的速率成正比。

同济医学院速率学说二态模型学说该学说认为受体的构象分活化状态和失活状态，二者处于动态平衡，可互相转变。激动药：与R*结合的药物部分激动药：与R*结合占优势的药物拮抗药：与R*与R结合的药物部分反向激动药：与R结合占优势的药物反向激动药：与R结合的药物（或超级拮抗）

同济医学院R

R*R*R

R*DR*R

DR

R

R*R

R*DR*DR*DR*DR

DR

DR

静息状态激动药部分激动药拮抗药反向激动药R

R*DR*DR

部分拮抗药

根据受体占领学说，药物和受体的相互作用遵循质量作用定律，用公式表达：AR+ARE(1)KD[A][AR][R]达到平衡时，解离常数KD为：=(2)K1K2=受体与药物反应动力学(一)受体药物反应动力学基本公式同济医学院设受体总数为RT，则RT=[R]+[AR]，代入上式KD+[A]KDKD+[A]

[AR][A][AR][RT][A]([RT-[AR])整理得：=(3)[AR]=(4)[AR]=E,则RT=Emax[RT][A]EEmax==(5)[A]KDKD+[A]

r[A][AR][RT]若设=r,则：=[AR]=[RT][A]1-r==rr(KD+[A])KD：反映L与R的亲和力，令pD2=-logKD

pD2值：产生50%最大效应时的激动剂的摩尔浓度的负对数（EC50的负对数）。

pD2值的大小与亲和力的高低呈正变关系。EEmax[AR][RT]KD+[A][A]==当[A]=0时，E=0；

当[A]KD时，趋近于100%，E=Emax

当=50%时，即EC50时，KD=[A]。[AR][RT][AR][RT]1）两药亲和力相等时，最大效能取决于内在活性。亲和力：a=b=c内在活性：a>b>c2）两药内在活性相等时，效价强度取决于亲和力。亲和力：X>Y>Z内在活性：X=Y=ZE(%)-logC50E(%)-logC50pD2abcxyzpD2xpD2YpD2Z激动药与拮抗药的概念激动药(agonist)：既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。分为：完全激动药(fullagonist)部分激动药(partialagonist)。

拮抗药(antagonist)：有较强的亲和力，而无内在活性(α=0)的药物。同济医学院=100%:

0<<100%:

=0:

=-100%:

-100%<<0:激动药(agonist)或完全激动药(fullagonist)部分激动药(partialagonist)

拮抗药(antagonist)

反向激动药(inverseagonist)或超级拮抗药(superantagonist)或负性拮抗药(negativeantagonist)部分反向激动药(partialinverseagonist)EEmax=α[DR][RT]-100%≤α≤100%43竞争性拮抗药(competitiveantagonists)

当竞争性拮抗药的浓度逐渐增加时，激动药量效曲线逐渐平行右移，但最大效应不变。pA2：若2倍浓度激动药产生效应等于未加入竞争性拮抗药时激动药引起的效应，则加入竞争性拮抗药摩尔浓度(mol/L)的负对数称为pA2值反映竞争性拮抗药对相应激动药的拮抗作用强度反映竞争性拮抗药与受体的亲和力，正比同济医学院45ElogC激动药＋低浓度拮抗药＋高浓度拮抗药使激动药量效曲线平行右移，最大效应不变非竞争性拮抗药

(petitiveantagonists)多指拮抗药与受体结合是相对不可逆的，它能引起受体构型的改变，从而干扰激动药与受体的正常结合，而激动药不能竞争性对抗这种干扰。pA2’：使激动药的最大效应降低一半时，非竞争性拮抗药摩尔浓度的负对数，又称减活指数同济医学院47激动药＋低剂量拮抗药＋高剂量拮抗药ElogC最大效应下移部分激动药(partialagonist)

0<<100%，具有激动药和拮抗药的双重特性同济医学院+高浓度部分激动药激动药低浓度部分激动药ElogC跨膜信息传递与细胞内信使细胞外界的信息分子特异地与细胞膜表面的受体结合，刺激细胞产生胞内调节信号，并传递到细胞特定的反应系统而产生应答，这一过程称为细胞跨膜信息传递（transmembranesignaling）

同济医学院1、G-蛋白偶联受体

（Gprotein-coupledreceptors)2、配体门控离子通道受体

(ligand-gatedionchannelreceptors)3、酶活性受体

(Enzyme-likereceptors)4、细胞内受体

(Intracellularreceptors)同济医学院根据跨膜信息传递机制对受体的分类G蛋白偶联受体共同的基本结构：七次跨膜区段，这些跨膜肽段均为螺旋结构并由疏水氨基酸组成；在各跨膜区由细胞膜内侧及外侧的亲水肽环连接，其N末端位于膜外，具有糖基化位点。G蛋白可分为四种主要类型，即Gs,Gi,Gt及Go。同济医学院N端C端细胞膜外侧内侧O1O2O3i1i2i3G蛋白偶联受体：7次跨膜区段N末端位于膜外，具有糖基化位点DiversityofGProtein-CoupledReceptorSignalTransductionPathways同济医学院Gs，Gi，Gp，Gt，Go配体门控离