抗菌药给药方案研究的新进展

1抗菌药给药方案研究

的新进展

2（一）概述

临床药动学（PK）是研究在临床剂量下，体液中浓度（C）的时间（t）过程关系。而临床药效学（PD）则是研究体液中浓度与药效（E）的关系。近年来将体外药效学指标MIC和体内药动学参数结合起来，即将PD与PK结合起来，以探讨抗感染化疗中的量－效关系（如Cmax/MIC），和时效关系（如T＞MIC），从而来优化给药方案。3药动学与给药方案

①单次给药（一级、一室、iv）

＝－kc量、时关系

消除速度与浓度成正比

C＝4②多次给药

＝Css

＝＝×.........PD、PK、ADR相结合方案时间浓度组织体液感染部位药理毒理抗菌作用药动学药效学不良反应6选择药物种类和给药方案时，必须兼顾药效学和药动学两种参数。因为药效学和药动学相结合参数是判断抗菌药体内疗效的最重要指标。一、药方案的选择7抗菌药可以分为浓度依赖性和时间依赖性两大类。针对不同类型抗菌药，应选用不同的给药方案。选择合理的给药方案（即给药剂量和时间间隔）应从药效学和药动学两方面考虑。使感染灶得到并维持有效的血浓度及组织浓度，这是保证治疗安全有效的关键因素。8二、抗菌药药效学

和药动学的结合点为了设计合理的给药方案，必须利用药效学与药动学相结合的参数。1、MIC是体外药效学的量化参数，是体外抗菌作用的定量指标，将MIC与药动学参数（体内）Cmax结合起来，则Cmax/MIC，进一步表达了对于浓度依赖性抗菌药所要求的峰浓度与最小抑菌浓度的量化关系，动物模型与临床研究都证明浓度依赖性抗菌药其Cmax/MIC必须大于8～10倍，才能获得更好的疗效。92、MIC与给药间隔相结合，则T＞MIC进一步表达了对时间依赖性抗菌药所要求的高于MIC的时间与MIC的量化关系。动物模型与临床研究都证明，时间依赖性抗菌药其T＞MIC必须大于40％τ（给药间隔），才能获得更好的疗效。103、T1/2是体内药物浓度下降半量的时间，是量时关系相结合的参数，是血药浓度与时间的量时关系，这种量时关系对时间依赖性抗菌药的给药方案的设定，具有更重要的临床意义。抗菌药药效学/药动学相结合的参数必须从两个方面去意识：11效量时ADR量时12三、抗菌药的药效动力学分类药效动力学分类（主要药效学参数）代表性类别代表性品种浓度依赖性（Cmax/MIC,AUC24/MIC)氨基糖苷类喹诺酮类硝基咪唑类奈替米星环丙沙星甲硝唑（下接后页）13抗菌药的药效动力学分类（续前表）药效动力学分类（主要药效学参数）代表性类别代表性品种时间依赖性（T>MIC）β－内酰胺类大环内酯类林可酰胺类磺胺/甲氧苄啶恶唑烷酮青霉素、头孢菌素等红霉素克林霉素SMZ/TMP利奈唑酮时间依赖性（AUC24/MIC）酮内酯类类链阳菌素类糖肽类四环素类阿奇霉素泰利霉素奎奴普丁/达福普丁万古霉素多西环素－14依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长

氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、

daptomycin、甲硝唑多数β-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶

链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC

主要参数T>MIC和t1/2主要参数

T>MIC,PAE，t1/2浓度依赖性15

决定剂量依赖性疗效的关键参数

8-10与临床疗效有关的PK/PD参数药代动力学与药效动力学(PK/PD)

根据PK/PD，抗生素可分为：剂量依赖性时间依赖性喹诺酮类临床疗效主要取决于:Cmax/MIC：>8-10AUC24/MIC(AUIC)：>100-125(喹诺酮类对革兰氏阴性肠杆菌与绿脓杆菌*)，>30(左氧氟沙星对肺炎链球菌*)

头孢类临床疗效主要取决于:T>MIC：药物浓度超过MIC的时间时间浓度CmaxMICCmax/MICT>MIC*AmbrosePG,GraselaDMetal.AntimicrobAgentsChemoth.2001;45:2793-2796171、浓度依赖型抗菌药的主要参数指标是：Cmax/MIC≥8～10，或AUC/MIC≥100~125时可或良好疗效，亦可防止在治疗过程中产生耐药突变株。2、时间依赖型抗菌药主要参数指标是T>MIC≥40～50％，即血药浓度达到或超过MIC的时间达到两次给药间期的40～50％，细菌清除率可达85％以上。18（二）浓度依赖性抗菌药氨基糖苷

—氨基糖苷给药方案的选择1.药效学取决于PD和PK相结合的浓度指标Cmax/MIC>8~12

191MICCCmax/MIC>8~12T20氨基糖苷类浓度依赖性抗菌药效量时Cmax/MICPAEFEEAUC/MIC浓度T1/2约为2小时21222.量效规律：氨基糖苷给药方案选择一日一次疗法有利于Cmax/MIC>8～12，疗效高，防止耐药突变株的产生。其机理为：①首次暴露效应②PAE233.氨基糖苷一日多次给药（如8～12小时给药一次）是在首次暴露效应之后恰好在“

适应性耐药期”给药，不产生杀菌作用，反而强化适应性耐药。适应性耐药2h开始6～16小时耐药性最高，24小时药效部分恢复。24氨基糖苷类抗菌药给药方案与峰值剂量τCmax庆大霉素妥布霉素奈替米星1.7mg/kg87μg/ml阿米卡星5mg/kg820μg/ml25以氨基糖苷为代表的浓度依赖性抗菌药，Cmax/MIC是代表体内药效的重要指标。因为氨基糖苷具有首次接触效应（FirstExposureEfect,FEE,或首次暴露效应）和后效应（PAE），对临床药效的关键因素是提供药物浓度与MIC的比值。因此，把一天分次的给药方案逐渐转向一天一次疗法。26以MIC为尺度去切割峰浓度，以求得峰浓度与MIC的比值，其比值最好大于8～12倍，即峰浓度最好是MIC的8～12倍。27氨基糖苷的给药方案4.一天一次给药耳、肾毒性≤多次给药PKPDADRCmax/MIC一次给药消除加快dC/dt=－kC饱和性积累，多次给药体内积累多（1）PD是浓度依赖性（2）ADR是时间依赖性28（三）浓度依赖性抗菌药氟喹诺酮以喹诺酮为代表的浓度依赖性抗菌药，亦可用Cmax/MIC作体内抗菌作用的指标，但更适合用于用AUC/MIC作为体内抗菌疗效的指标，抗革兰阴性菌一般要求AUC/MIC>125～250，其体内药效高且耐药率低。29

喹诺酮高剂量给药的依据：动物实验生存率（％）时间（小时）02550751001224364860720

80mg/kg

每日分四次方案

80mg/kg每日分二次方案

对照盐水安慰剂

80mg/kg每日一次方案

洛美沙星对感染细菌的MIC为1mg/ml。用药方案包括（）80mg/kgq24h方案；()20mg/kgq6h方案,()40mg/kgq12方案;()对照动物注射盐水安慰剂，n=50。

DrusanoGL,JohnsonDE,RosenM,etal.AntimicrobAgentsChemother1993;37;483-9030浓度(g/mL或g/g)时间(h)2.47*3.70*4.70**比例(肺/血浆)FishDN,ChowAT.ClinPharmacokinet.1997;32:101-119.血浆与肺组织浓度（可乐必妥500mg）平均血浆浓度(g/mL)平均肺组织浓度(g/g)312003年喹诺酮药物对常见

阴性菌的敏感性S%药物大肠肺克阴沟铜绿鲍曼不动嗜麦环丙36.68175736571氧氟36.68175526774左氧38.78277596880司巴378171577883莫昔438478637891加替4887877685893233血清抗菌药浓度MIC34喹诺酮的给药方案一天一次给药中枢毒性≥多次给药PKPDADRCmax/MIC（1）PD是浓度依赖性（2）ADR（中枢）是浓度依赖性Cmax/MIC3505版“须知”中喹诺酮的给药方案1、左氧氟沙星①口服慢性气管炎急性细菌性感染、CAP、急性上额窦炎、皮肤软组织感染和复杂性尿路感染等。一日400mg，分2次，或一日500mg，一次服。②静脉滴注国外应用左氧氟沙星的用法用量为500mg，一日一次。口服与静脉注射相同。2、洛美沙星、莫昔沙星、加替沙星一日一次，400mg。36喹诺酮类的常用剂量及用法口服静脉滴注药物每日剂量（mg)用法每日剂量（mg)用法诺氟沙星环丙沙星培氟沙星依诺沙星氧氟沙星600－800500－1500600－800400－800200－600分2～3次分2～3次分2次分2次分2次200－400800200－400分2次分2次分2次不同的药物对不同的病原具有不同的MIC细菌环丙可乐必妥加替莫西吉米嗜肺军团菌≤0.120.0320.0160.0150.015肺炎支原体1～80.50.050.06～0.120.12肺炎衣原体1～20.25～0.50.063～0.250.03～10.25沙眼衣原体1～3.10.25～0.50.063～0.1250.03～0.125-*CID2003,37:1210-5不同的病原选择不同的剂量每日200mg，卡他莫拉菌感染每日300mg，溶血性链球菌感染每日500mg，肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌(ESBLS-)每日500mg或更高，部分大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌(ESBLS+)、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌感染左氧氟沙星对MRSA、肠球菌、ESBLs(+)大肠埃希菌等的PK/PD参数，提示该药用于上述菌感染预期疗效欠佳不同的病种选择不同的剂量和疗程感染主要病原每日剂量(mg)疗程(日)CAP肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、肺炎衣原体5007～14HAP肺炎克雷伯、铜绿假单胞、嗜麦芽窄食单胞菌500～7507～14AECB肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌5007急性窦炎肺炎链球菌、流感嗜血杆菌50010～14皮肤软组织感染溶血性链球菌3007～14MSSA，g-b5007～14急性肾盂肾炎大肠埃希菌300～50010单纯性下尿路感染大肠埃希菌3003～540（四）时间依赖性抗菌药

1、β内酰胺类效时量T1/2长有利，β内酰胺一般半衰期较短，小于等于2小时。（头孢曲松8小时）4~5MBC杀菌率饱和T>MIC=0.5τ41抗菌药浓度大于MIC的时间MIC时间T>MIC是血药浓度维持在MIC以上的时间4243①.药效学取决于PD和PK相结合的时间指标T>MIC>40%τ②.时－效规律Β－内酰胺一日多次给药方案有利于T>MIC>40%τ，疗效高，如头孢他啶一日两次给药的ED50为持续静脉滴注的65倍.T>MIC中包含着T1/2和MIC两个重要参数。44因为MIC是体外抗菌活性，要保证其在体内的有效性，需要满足其在体内高于MIC的时间条件，一般要求T>MIC>40～50%τ，可以简单理解为T>MIC大于半个τ454694％τ50％τ38％τ敏感：MIC<0.1μg/ml中度耐药：MIC<0.1μg/ml高度耐药：MIC<0.1μg/ml47

β内酰胺类抗生素给药的给药方案选择原则是：由于其属于时间依赖性抗菌药，应尽可能缩短给药间隔，增加给药次数，把一天的药量少量多次给，但由于β－内酰胺类在输液中不稳定，需分多次给药，临时配制。48静脉给予β－内酰胺类的给药方案的变化过程是一开始持续静滴，由于在输液中化学不稳定性，逐渐转向间歇静滴，现更倾向于在不断更换新配制的输液的基础上进行持续静滴，特别是对半衰期短或MIC90大的β－内酰胺类。因为β－内酰胺类抗生素毒性极低，需要时亦可适当增加剂量，进行间歇静滴。49常用抗菌药的半衰期分类代表性品种T1/2(h)τ（h)无广谱PAE的β－内酰胺类阿莫西林氨曲南，头孢唑林头孢噻肟头孢曲松11～2>2>8881224有广谱PAE的β－内酰胺类碳青霉烯类糖肽类红霉素≥1641212850（五）时间依赖性抗菌药分为两类1、β－内酰胺类抗菌药，包括青霉素类、头孢菌素类以及氨曲南，它们无广谱或较长的PAE，在选择给药方案时，主要依据t1/2和MIC，这两个参数都包含在T>MIC之中。半衰期较长的如头孢曲松可以一天一次，最多每日2次。512、酮内酯类等也属于时间依赖性抗菌药，但近年来建议采用浓度依赖性的主要药效学参数AUC24/MIC设计给药方案。时间依赖性（AUC24/MIC）酮内酯类类链阳菌素类糖肽类四环素类阿奇霉素泰利霉素奎奴普丁/达福普丁万古霉素多西环素－52β内酰胺的给药方案

碳青霉烯的给药方案一天一次给药中枢毒性>多次给药PKPDADRT>MIC（1）PD是时间依赖性（2）ADR（中枢）是浓度依赖性Cmax/MIC53（六）半衰期长、时间依赖性

药物的给药方案长半衰期指t½

24h(1天）的药物，它们一般以固定的剂量一天一次给药，达到稳态之后，根据药物在体内药量的变化规律可以下表来表达。（当τ＝24h）。54

①多剂量给药达稳态时体内药量55②、长半衰期药物消除和积累的规律(τ＝２４h)t1/2(h)t1/nDmaxDmin每日消除量达稳态积累量24t1/22D0D0D0D041t1/33D02D0D02D058t1/44D03D0D03D075t1/55D04D0D04D056③长半衰期药物体内积累(τ＝２４h)药名t½(h)Dmax两性霉素B242D0氟康唑302.35D0伊曲康唑332.52D0阿奇霉素724