抗风湿的治疗措施

抗风湿的治疗措施药物 非甾体抗炎药、镇痛药、肾上腺皮质激素、慢作用药(控制病情药)、植物药、生物制剂。干细胞移植免疫吸收基因疗法失败经验的总结RA治疗失败的因素，以实例演示

RA是一个可以影响人生存期的慢性病。通过流行病学的调查看到这样一个事实：有＞30个关节病变的RA的10年生存率为30%；21—30个关节为62%，11—20个关节为79%；＜10个关节为90%。上述数据看出＞30关节病变的RA与有三条冠状动脉堵塞或有左冠状动脉堵塞的预后相似。而RA的寿命低于一般人群的20—30%，较骨关节炎患者低15—20%。

RA患者对社会和家庭增加了极大的负担。为此对RA患者要采取积极有效的治疗，对社会、家庭要进行大量宣教。

例：女性42岁因左腕肿痛两个月于1997年就诊。以往有口腔溃疡5—6年。有一次针刺反应史。RF（一）、ESR27、CRP正常，手X线相报告“正常”。局部外用止痛剂治疗。一年后右腕痛，血沉36，X相示左腕破坏明显。开始用MTX治疗，三月后加用柳氮磺吡啶。但病人依从性差不坚持用药。2000年时双腕活动严重受限。2001年出现双掌指的肿痛。本例临床不太典型，X线漏诊，临床医师漏诊一年，病人依从性差。

可以说出RA病情不能控制的原因众多，除对现有药物有效反应差外，更多的而且可以避免的原因有：（1）未能早期诊断失去早期治疗的可能，临床医师和放射科医师均漏诊；（2）临床医师对RA的治疗不熟悉，选药不当或不全面。（3）病人依从性差，病人对自己疾病认识不全面。（4）有待更新更有效的抗风湿药上市。

治疗策略早期诊断；早期应用DMARDs，必要时联合应用；医师熟悉本病的治疗方案；宣传教育，争取病人的依从性；有待更新、更有效的抗风湿药涌现。非甾体抗炎药分类（NSAID）

根据抑制环氧化酶（COX）而分非选择性非甾药，同时抑制COX-1和COX-2选择性非甾药，优势抑制COX-2（美洛昔康塞莱昔布罗非昔布）优势抑制COX-1 （阿司匹林）NSAIDs的作用机制

花生四烯酸介导疼痛、炎症和发热反应胃肠道粘膜保护止血COOHCOX-2

诱导型COX-1

结构型前列腺素X

昔布类前列腺素XX传统NSAID人体肾脏中COX-1和COX-2的表达Nanteletal.FEBSLetters.1999;457:475-477.Schnermannetal.JClinInvest.1999;104:1007-1009.亨利襻出球动脉:COX-1,COX-2致密斑:

COX-2远曲小管入球动脉:

COX-1,COX-2粗升支襻:

COX-2近曲小管肾小球:

COX-1,COX-2足突细胞:COX-2肾素分泌颗粒细胞NSAID对肾功能的影响

抑制COX-2导致PGE2生成减少因PGE2减少从而增加亨利襻升支端钠的重吸收传统NSAIDs和昔布类药物均增加钠的重吸收对利尿剂的反应(降低15%-20%)体重增加/水肿/偶见充血性心衰血压升高

(5mmHg)高药物剂量

>低药物剂量的影响长效药物

>短效药物的影响下肢水肿0246病人百分比(%)安慰剂

(n=783)双氯芬酸

50mgtid

(n=498)布洛芬800mg每天三次

(n=847)罗非昔布12.5mgor

25mg

每天一次

(n=2829)3.4塞来昔布100mg每天二次

(n=1311)塞来昔布

200mg每天二次

(n=1208)1.63.0AdaptedfromVioxxClinicalTrailsandfromtheNorthAmericanControlledClinicalTrials-CelebrexAdvisoryCommittee-BriefingDocumentbyG.D.Searle&Co.%肾脏安全性总结昔布类药物与传统NSAID对肾脏有相似作用轻度水钠潴留对电解质无具有临床意义的影响对肾功能损害和心功能衰竭患者应慎用其它不引起急性肾功能衰竭不引起间质性肾炎不引起有临床意义的蛋白尿VIGORSTUDY

MortalityandCardiovascularEventsRofecoxib(N=4047)Naproxen(N=4029)Difference(95%CI)AllDeaths0.5%0.4%0.1(-0.15to0.49)CVDeaths0.2%0.2%0.0(-0.21to0.21)MIs0.5%0.1%0.4(0.07to0.57)CVAs(ischemic)0.2%0.2%0.0(-0.17to0.27)EffectsofNSAIDson

ThromboxaneandProstacyclinMcAdametal.Proc.Natl.AcadSci.USA

.1999;96:272.Thromboxane(TxA2)PromotesPlateletAggregationPlateletHemostasisThrombosisCOX-1InhibitsPlateletAggregationEndothelialCellProstacyclin(PGI2)COX-1COX-2NonselectiveNSAIDs/ASACOX-2InhibitorSteadyState%InhibitionfromBaselineDuringDosingInterval0248HoursafterDoseMean%InhibitionSE100806040200-20PlaceboNaproxen500mgBIDNSAIDsonPlateletAggregationIbuprofen800mgTID免疫抑制剂（亦名DMARD，SAARD）环磷酰胺cyclophosphamideCYC硫唑嘌呤AzathioprineAZA甲氨喋呤MethothrexateMTX莱弗米特LeflunomideLEF环孢素CyclosporinCys霉酚酸酯MycophenolateMMF柳氮磺吡啶SulfasalazineSSZ羟氯喹HydroxychloroquineHCQ雷公藤TripterygiumWilfordiiHook，TW青霉胺D-penicillamine金制剂AuranofinTNFa阻滞剂EtanerceptInfliximabIL－1受体拮抗剂甲基强的松龙（大剂量，冲击治疗）免疫抑制剂的临床应用弥漫性结缔组织病甲强龙、CYC、AZA、CyS、

MMF、LEF、雷公藤炎症性关节病

MTX、LEF、SSZ、HCQ、金制剂、雷公藤、白芍总甙、青藤碱、TNFa阻滞剂、IL-1Ra免疫抑制剂的主要作用一、抑制活化淋巴细胞的合成及增殖LEF

A771726×

二氢乳清酸脱氢酶×

嘧啶核苷酸 酪酸激酶×NF－BMTX×

二氢叶酸还原酶×

嘌呤核苷酸

×

胸腺嘧啶合成酶×

嘧啶核苷酸MMF霉酚酸脂×

磷酸次黄嘌呤核苷酸×

鸟嘌呤核苷

AZA×

腺核苷及鸟嘌呤核苷酸CYC交联DNA×DNA合成人体人体免疫抑制剂/DMARD/SAARD的特点延缓疾病的病情进展起效时间在6周以后，疗程至少3月低度免疫炎症反应持续停药复发多有不良反应甲氨蝶呤（MTX）在CTD中的地位治疗RA的首选DMARD其他CTD的常用免疫抑制剂通过抑制嘌呤核苷酸合而抑制淋巴细胞合成每周7.5mg~20mg的耐受性好LEF/SSZ治疗RA的ACR改善率 0~12月 0~24月LEF 77％ 82%SSZ 73% 60%

ScandJRheum2001,30(3):135~42

LEF/SSZ治疗RA的X线改善率

0~6月 0~24月

LEFPLSSZ LEFSSZPLn916077282710％变差294721393760％不变6850754710％改善334576340变差Larseuscore>0不变＝0改善<0ScandJRheum2001,30(3):135~42

LEF和MTX治疗RA的疗效（一年） LEF MTX 对症组

n=182 n=182 n=11820%ACR有效率 52％ 46％ 26％LEFV.S.对症组p 0.0001MTXV.S.对症组p0.0001LEFV.S.MTXp=0.2054WeaverAetal:SymposiumatEULA’9830例RAMTX治疗无效加用来氟米特的疗效A&R,1999,42:1322莱氟米特的不良反应10% 腹泻、感染、恶心、头痛、皮疹、肝酶、消化不良<10>5%脱发、高血压、虚脱、背痛、腹痛、口腔溃疡极少见全血性减少（15/76000） 严重皮疹 （9/76000）30例RA经MTX＋来氟米特联合治疗常见不良反应肝酶（AST，ALT）上升63%

停药3人腹泻33%恶心23%口腔炎13%脱发23%呼吸道感染40％泌尿道感染13％Etanercept的有效率（％）

对症组 ENBREL组 p n=44 n=4420%ACR1月 20 59 0.0012月 16 68 <0.0013月 14 75 <0.00150%ACR1月 2 25 0.0112月 5 27 0.0063月 7 57 <0.001

MorelandL.W.EtalNEJM1997,337:141-7

Etanercept不良反应

对照组 试验组（25mg) n=80 n=78注射部位反应 13% 49%上感 16％ 33%头痛 10% 14%副鼻窦炎 11% 12%鼻炎 11% 10%腹泻 6% 5%

AnnIntMed1999，131(6)：478IL-1Ra(Anakinra)安全性注射部位反应 7.3%严重感染 1.8％（对照组0.7%)

肺炎 0.9％(对照组0%)

EULAR2002TNF阻滞剂的安全性Infliximab（n=21)不良反应乏力（3) 恶心（3) 头晕（2)头痛（2) 心悸（1) 湿疹（1)感染（12)

上感（8)中耳炎（1)阴道炎（1)

牙龈脓肿（1) 肾盂肾炎（1)ANA（＋）（12)抗ds-DNA(4) ARD2002,61(3):207~212

Infliximab主要不良反应

RA Crohn病 对照自身免疫

ANA（＋）％

23 34 6

抗ds-DNA% 4 9 0

狼疮样症状 2/770 1/108 0恶性肿瘤（例） 7（5新发，2复发）上呼吸道感染％ 20 16 13～9胃肠反应％ 27 38 8～34雷公藤（植物药1）抗炎 抑制前列腺素免疫抑制 Ig淋巴细胞均能下降不良反应 性细胞受抑 停经 精子形成受阻老龄化肝毒性，骨髓受抑等 与剂量疗程相关 青藤碱（植物药2）对RA关节肿痛、晨僵有一定作用不良反应：皮疹白芍总甙（植物药3）在RA治疗中起效慢，不同程序改善关节功能不良反应少动物实验显示镇痛抗炎免疫抑制作用SLE治疗选择的依据受累的器官/系统的重要性及程度疾病的活动性并发症活动性狼疮

临床无重要内脏受累强的松日0.8~1mg/kg和/或羟氯喹狼疮肾炎一、蛋白尿 强的松10/日 免疫抑制剂

CYC1g/次IV4周一次 硫唑嘌呤 霉酚酸酯 环孢素 雷公藤 莱弗米特狼疮肾炎二、肾功能不全

sCr>3mg/dl

剂量减 透析 肾移植CYC治疗145例LN（一）NIH

145LNCYC（P）/CYC（P）+MP（P）MP（P）疗程117月92例（63.4%）完全或部分缓解53例未能缓解17例继活动性病变26例进入肾病末期5例治疗期间死亡5例失访Arlh&Rheum2002,46(4)=995~100292例缓解LN接受的免疫抑制剂（二）NIH

完全缓解 部分缓解

(n=73) (n=19)CYC(p)或CYC(p)+MP(p) 51(70%) 11(58%)MP(p) 22(30%) 8(42%) 92*例达到缓解的LN病人的转归（三）（NIH）Arth&Rheum2002,46(4):995~1002*共145例**ESRD终未期肾病

完全缓解 部分缓解 （n=73) (n=19)复发 29(39.7%) 12(63.2%)治疗方案(1)CYC(p)

伴或不伴MP 12 6(2)其它IST 5 4(3)强的松 4 1(4)无治 8 1ESRD** 3(10.3%) 8(42%)55例LN（DPGN）治疗一年的结果（HK）

强的松（1mg/kg/日，口服，递减）及CYC（1mg-2mg/kg/日，口服），6-9月后改CYC为AZA（50mg-100mg/日，口服），疗程12月，使49/55（89%）LN（DPGN）病人达到缓解，1人死亡。追查期平均达48个月时有21个病人（41%）有肾病复发，其中76%是DPGN。

复发者多年轻，SLE活动指数高，服较低量的CYC。

不良反应：月经减少或停经43%，带状疱疹18%，严重感染11%，出血性膀胱炎4%，1人死亡（蜘蛛膜下腔出血）Arth&Rheum2002,46(6):1003~1013AZA治疗增殖性LN的长期疗效挪威方法：26例SLE（1978-1993）伴LN

强的松+AZA2.5mg/kg/日疗程53月追查119月结果：生存率5年96%肾生存率5年92%10年91%10年87%15年82%15年87%结论：AZA耐受性好疗效与CYC冲击治疗相似

Rheumatology2000,39:969－973大剂量来氟米特（Arava)治疗狼疮方法：20例SLE伴活动性关节炎，对多种治疗无效，

LEF100mg/日3天

40mg/日3月

20mg/日维持结果：补体升高血肌苷下降

3月后30%病人缓解结论：来氟米特对30%的难治性狼疮可能有效国外报道爱若华治疗12例LN的观察（哈医大）方法：爱若华0.8mg-1.3mg/kg/日，3-7天

0.6mg-0.8mg/kg/日7天20mg/日3月结果：服药2个月后尿蛋白下降（7.35±4.733.79±1.58p<0.05)ANA及抗dsDNA滴度下降（p<0.05)不良反应：22例脱发

4例胃肠反应，其中1例退出治疗

1例白细胞降低结论：爱若华治疗LN有效骁悉与CTX冲击治疗IV型LN的疗效比较（南京）(一）方法：MMF组（n=23）

MMF1.0-1.5/日（分次）强的松10mg-30mg/日口服

CYC组（n=23）

CYC0.75mg/m2IV每月甲基强的松龙0.5-1.0/日IV3天强的松0.8mg/kg/日口服

疗程6个月骁悉与CTX冲击治疗IV型LN疗效*MMF与CYC两组在治疗后的尿蛋白量，红细胞，肾功能均较治疗前的改善，两组改善程度大致相似*MMF与CYC两组在免疫指标，球蛋白血症，ANA、抗dsDNA项目上，MMF组在治疗后改善度较CYC组治疗后的改善度明显（p<0.05)骁悉与CTX冲击治疗IV型LN（三）肾病理

MMF(n=15) CYC(n=12)

治疗前 治疗后 治疗前 治疗后细胞浸润 66.7 0 75.0 25.0(>10细胞) IC沉积 73.3 6.6 83.3 33.3肾小球坏死 73.3 0 83.3 41.7血管炎 66.7 20.0 41.7 16.7微栓 46.7 0 25.0 8.3新月体 73.3 33.3 58.3 33.3活动性指数 16.4±7.8 4.0±2.0 12.3±4.0 6.4±3.0慢性指数 1.7±1.0 2.8±2.8 1.5±1.1 2.2±2.3骁悉与CTX冲击治疗IV型LN的安全性（四）

MMF(%) CTX(%)胃肠道反应 26.1 43.5

呕吐 8.7 43.5

腹胀 13.0 0

腹泻 4.3 0感染 17.4 30.4

肺炎 8.7 8.7

结核 0 4.3

中耳炎 0 4.3

带状疱疹 8.7 21.7白细胞下