糖尿病个体化治疗讲课

糖尿病个体化治疗讲课第一页，共六十三页，2022年，8月28日胰岛细胞第二页，共六十三页，2022年，8月28日胰岛素分泌的刺激物主要是葡萄糖，促进合成前胰岛素原的mRNA的生成，也能促进由此mRNA向前胰岛素原翻译的过程。甘露醇和某些氨基酸也能刺激胰岛素的合成。脂肪酸可增强葡萄糖对胰岛素分泌的诱导作用，肥胖者高胰岛素血症可能与此有关。酮体也有刺激胰岛素分泌作用，对预防酮症酸中毒有意义。第三页，共六十三页，2022年，8月28日植物神经系统交感神经：α受体兴奋→分泌减少，β受体兴奋→分泌增多，平时α受体兴奋占主导作用，故应激时，交感神经兴奋，升糖激素释放增多，血糖升高。副交感神经：迷走神经的副交感纤维及其递质乙酰胆碱可促进胰岛素分泌，故餐后血糖升高刺激迷走神经可引起胰岛素快速分泌，以调节血糖水平。

第四页，共六十三页，2022年，8月28日中枢神经系统与胰岛素分泌腹内侧核交感中枢→交感神经→抑制胰岛素分泌。腹外侧核副交感中枢→迷走神经→刺激胰岛素分泌。第五页，共六十三页，2022年，8月28日升糖激素与胰岛素分泌生长激素：刺激胰岛增生和胰岛素分泌，但本身又有升糖作用。糖皮质激素：无即时效应，缺乏糖皮质激素和长期使用糖皮质激素时抑制胰岛素分泌。儿茶酚胺：肾上腺素与去甲肾上腺素可通过α受体抑制胰岛素分泌，异丙基肾上腺素可通过β受体刺激胰岛素的分泌。甲状腺素：慢性双向作用，缺乏或过量均使胰岛素分泌减少。

第六页，共六十三页，2022年，8月28日影响胰岛素分泌的其他因素饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少。运动：使外周组织对胰岛素的敏感性增强，胰岛素分泌减少。年龄：衰老使胰岛B细胞对葡萄糖的反应性下降，胰岛素快速反应迟钝。第七页，共六十三页，2022年，8月28日第八页，共六十三页，2022年，8月28日胰岛素分泌量基础状态(血糖)分泌1u/1h，共24u餐后高血糖(三餐后）分泌8u，共24-26u低血糖时(血糖1.7mmol/l)停止分泌全天总量约48u第九页，共六十三页，2022年，8月28日胰岛素的代谢与清除清除 主要在肝脏和肾脏清除 流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解。 肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2半衰期 4-5分钟第十页，共六十三页，2022年，8月28日胰岛素的生理作用胰岛素是一种促进合成代谢的激素促进：葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖K+、Mg++进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生第十一页，共六十三页，2022年，8月28日胰岛素的其他作用改善血压、血脂改善内皮功能降低PAI-1，改善凝血异常抗炎改善血管壁异常第十二页，共六十三页，2022年，8月28日药用胰岛素的分类按来源分类胰岛素动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物猪胰岛素牛胰岛素半生物合成重组预混速效胰岛素类似物预混胰岛素类似物长效胰岛素类似物第十三页，共六十三页，2022年，8月28日胰岛素的分类按作用时间分胰岛素可溶性胰岛素锌或鱼精蛋白悬浊液（NPH）超短效短效中效长效速效胰岛素类似物锌悬浊液:PZI长效胰岛素类

似物第十四页，共六十三页，2022年，8月28日各种胰岛素的作用时间正规胰岛素，30分，1-3h，6-10hNPH（中效低精蛋白锌胰岛素）,1.5h，4-12h，10-20h门冬、赖脯、谷赖胰岛素（短效／速效），5－10分，40分，4-6h甘精胰岛素,24h长效胰岛素，4-6h，14-20h，16-24h

相对胰岛素作用时间（小时）.LeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-21482468101214161820240第十五页，共六十三页，2022年，8月28日预混人胰岛素02

46810

121416

1820

22

24024681012141618202224（小时）30R起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时第十六页，共六十三页，2022年，8月28日预混人胰岛素02

46810

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24024681012141618202224（小时）50R起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时第十七页，共六十三页，2022年，8月28日糖尿病分型及病因机制的关系伴糖尿病的遗传综合征

β细胞遗传缺陷

胰岛素作用遗传缺陷

2型糖尿病

1型糖尿病

非常见免疫中介型

妊娠糖尿病

内分泌腺病胰外分泌病

药物

感染胰岛素分泌及/或作用不足环境因素遗传因素第十八页，共六十三页，2022年，8月28日2型糖尿病自然病程餐后血糖空腹血糖胰岛素抵抗血浆葡萄糖水平相对的细胞功能

患糖尿病的年数第十九页，共六十三页，2022年，8月28日细胞功能衰竭细胞功能(%)AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258020406080100--12--10--8--6--4--20246诊断后年数UKPDS第二十页，共六十三页，2022年，8月28日时间胰岛素分泌模式0600100014001800220002000600800600400200胰岛素分泌

(pmol/min)正常2型糖尿病PolonskyKSetal.NEnglJMed

1996;334:7770第二十一页，共六十三页，2022年，8月28日胰岛素与糖尿病与糖尿病及其并发症的发生和发展关系极为密切。1型糖尿病：绝对缺乏，需替代。2型糖尿病：相对缺乏＋机体敏感性下降，需补充。是治疗糖尿病最为有效的方法之一。一个国家2型糖尿病患者使用胰岛素治疗的比例越高，说明这个国家糖尿病的治疗水平越高。目前西方发达国家：40～50％，而我国则仅为10％左右。

第二十二页，共六十三页，2022年，8月28日UKPDS:2型糖尿病单一药物疗效单用格列本脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例3年半数6年35-38%9年16-21%结论：单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要第二十三页，共六十三页，2022年，8月28日胰岛素治疗目的理想尚可差血糖(mmol/L)空腹非空腹4.4~6.14.4~8.0≤7.0≤10.0>7.0>10.0HbA1c(%)<6.56.5~7.5>7.5血压(mmHg)<130/80>130/80~<140/90≥140/90BMI(kg/m2)男性女性<25<24<27<26≥27≥26TC(mmol/L)<4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)>1.11.1~0.9<0.9TG(mmol/L)<1.5<2.2≥2.2LDL-C(mmol/L)<2.62.6~4.0>4.0第二十四页，共六十三页，2022年，8月28日胰岛素治疗目的无糖尿病症状和体征。防止或延缓糖尿病急、慢性并发症的发生与发展。良好的体力及精神状态，正常的生长、生活、工作与寿命。第二十五页，共六十三页，2022年，8月28日EASD/ADA共识(2006)是a诊断生活方式改变和二甲双胍HbA1c≥7%否是a+基础胰岛素

最有效+磺脲类

最经济+格列酮类

无低血糖HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%否是a否是a否是a+格列酮类b强化胰岛素c+基础胰岛素c+磺脲类bHbA1c≥7%HbA1c≥7%否否是a胰岛素强化治疗+二甲双胍+/−格列酮类

aA1C达标（<7％）前应每3个月检测一次A1C水平，以后每6个月检测一次A1C水平。b尽管3种口服药都能被使用，但基于降糖效应及治疗费用应最好使用胰岛素来启动并强化治疗。c详见胰岛素治疗的启动及调整法则。+基础胰岛素/强化胰岛素cDiabetesCare2006,29(8):1963-72第二十六页，共六十三页，2022年，8月28日胰岛素治疗的适应证

1型糖尿病2型糖尿病 口服药物无效者急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病(如结核病)肝肾功能衰竭妊娠糖尿病各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等）第二十七页，共六十三页，2022年，8月28日胰岛素治疗的适应证对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的2型糖尿病患者口服降糖药继发失效，可予胰岛素联合治疗对难以分型的消瘦患者（BMI<18.5kg/m2)，考虑使用胰岛素治疗第二十八页，共六十三页，2022年，8月28日胰岛素治疗的要点补充基础胰岛素还是餐时胰岛素？－基础胰岛素—NPH、长效胰岛素或长效胰岛素类似物－餐时胰岛素－短效胰岛素或速效胰岛素类似物胰岛素的高峰时间应与血糖的高峰一致当患者不能接受多次胰岛素注射时可采用预混胰岛素减少注射次数第二十九页，共六十三页，2022年，8月28日胰岛素治疗的方法补充治疗替代治疗强化治疗第三十页，共六十三页，2022年，8月28日胰岛素补充治疗补充治疗的适应证补充治疗的方法第三十一页，共六十三页，2022年，8月28日在2型糖尿病治疗中使用

睡前中效胰岛素的理论依据能减少夜间肝糖异生,降低空腹血糖中效胰岛素的最大活性是在睡前（10pm）用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7am），易于自我监测血糖，避免出现低血糖依从性好，操作简单、快捷第三十二页，共六十三页，2022年，8月28日胰岛素补充治疗适应症2型糖尿病病程的早期当血糖较高时采用胰岛素治疗可纠正葡萄糖毒性（FPG<7.8否，7.8－11.1mmol/L是）随后，多数2型糖尿病患者仍可改用饮食控制和口服药物治疗（胰岛素用量<0.3IU/kg.d第三十三页，共六十三页，2022年，8月28日胰岛素补充治疗适应症2型糖尿病病程的晚期大多数的2型糖尿病患者需要补充胰岛素来使血糖得到良好的控制口服降糖药逐渐失去控制血糖能力时，采用口服降糖药和中效或预混胰岛素的联合治疗当联合治疗效果仍差时，可完全停用口服药，而采用每日多次胰岛素注射治疗或胰岛素泵治疗第三十四页，共六十三页，2022年，8月28日胰岛素补充治疗的方法继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素胰岛素初始剂量为0.2IU/kg监测血糖,3日后调整剂量,每次调整量在2-4IU空腹血糖控制在4-6mmol/L(个体化)睡前NPH用量已接近20IU，血糖控制仍不满意，建议改为预混胰岛素两次注射每日>2次胰岛素注射,可考虑停用胰岛素促分泌剂第三十五页，共六十三页，2022年，8月28日胰岛素与4种口服药物联用方案比较

基础Ins基础Ins基础Ins基础Ins格列本脲二甲双胍格列、双胍晨InsHbA1c(%)↓-1.8-2.5-2.1-1.9

体重(kg)↑3.90.70.91.23.60.84.61.0

低血糖平均次数/例年3.41.01.80.43.31.63.91.6 Ins年终剂量IU/晚*243369203243 第三十六页，共六十三页，2022年，8月28日第三十七页，共六十三页，2022年，8月28日胰岛素补充治疗的益处口服降糖药为基础，联合胰岛素一般睡前NPHFPG控制满意后白天餐后血糖可以明显改善为改善晚餐后血糖，考虑早餐前NPH联合口服降糖药第三十八页，共六十三页，2022年，8月28日胰岛素补充治疗转换至替代治疗外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗先停用口服药－改为INS替代治疗INS替代后，日剂量需求大再联合口服药治疗：如增敏剂，a—糖苷酶抑制剂第三十九页，共六十三页，2022年，8月28日2型糖尿病早期基础及餐后血糖升高

Riddle.DiabetesCare.1990;13:676-686.血糖(mg/dL)20010001200时间180024002型糖尿病正常人060015025050基础血糖水平升高餐后高血糖第四十页，共六十三页，2022年，8月28日4:0025507516:0020:0024:004:00BreakfastLunchDinnerPlasmaInsulinµU/ml)基础－餐前强化胰岛素给药吸收模式8:0012:008:00Time第四十一页，共六十三页，2022年，8月28日胰岛素替代治疗的注意点（1）

多使用基础胰岛素给药及针对餐后高血糖的胰岛素联合给药基础胰岛素设定（NPH或长效）：NPH:起效时间3h，达峰时间6－8h，持续14－16h长效类似物（来得时）:持续作用24h，平稳释放，无峰值NPH或长效睡前剂量设定要个体化，逐渐调至满意剂量基础量设置过小，餐前血糖下降不满意基础量设置过大，可能造成夜间低血糖第四十二页，共六十三页，2022年，8月28日胰岛素替代治疗的注意点（2）替代治疗要求：－餐前设定，餐前短效（R)不应过大－基础铺垫好替代治疗的胰岛素日剂量：－应在生理剂量范围，0.2－0.4IU/kg体重－过低，不利于血糖控制－过高，外源性高胰岛素血症，易发生低血糖及体重增加

第四十三页，共六十三页，2022年，8月28日胰岛素替代治疗注意点（3）固定相对合理的日剂量后，血糖仍不满意如果考虑存在胰岛素抵抗如何处理？胰岛素增敏剂二甲双胍＋INS：控制体重上升，减少INS用量噻唑烷二酮类：稳定血糖，减少胰岛素用量a—糖苷酶抑制剂联合INS

药物分餐作用，减少胰岛素用量对脆性糖尿病，血糖波动较大很好在老年人，胰岛素用量稍大时减少下餐前低血糖强调控制饮食，减轻体重，合理运动时间第四十四页，共六十三页，2022年，8月28日替代治疗方案（1）两次注射/日一般多选用Novolin30R或Humiline70/30

早餐前注射日剂量的2/3左右，

30%的R覆盖早餐后及中餐前

70％的NPH覆盖白天晚餐前注射日剂量1/3左右，

30%的R覆盖晚餐后及睡前

70%的NPH覆盖夜间选用50R(注意NPH量)选用早餐前NPH，晚餐前NPH两次注射

第四十五页，共六十三页，2022年，8月28日替代治疗方案（1）

优点：简单，减少午餐前注射的不便利

缺点：1）早餐后2h血糖满意时－11Am左右低血糖克服：10Am左右，小量加餐或早餐分两次

2）午饭后血糖可能控制不理想克服：午餐时口服a-糖苷酶抑制剂或二甲双胍

3）晚餐前易出现低血糖－克服：下午活动或晚餐进餐早些

4）晚餐前NPH过量－－前半夜低血糖

NPH不足－－FPG控制不满意第四十六页，共六十三页，2022年，8月28日替代治疗方案（2）三次注射

早餐前午餐前晚餐前

RRR+NPH优点：接近生理状态缺点：

量大时12Am-3Am低血糖NPH晚餐前Ⓗ量小时FBG控制不好第四十七页，共六十三页，2022年，8月28日替代治疗方案（3）四次注射

RRRNPH睡前目前临床上常使用的方案优点：符合大部分替代治疗缺点：基础胰岛素缺乏者，日间基础胰岛素不足第四十八页，共六十三页，2022年，8月28日替代治疗方案（4）五次注射

RRR三餐前

NPH8Am左右NPH睡前Ⓗ两次N占30－50％日剂量,三次R占其余部分皮下注射中非常符合生理模式的给药方式第四十九页，共六十三页，2022年，8月28日替代治疗方案（5）胰岛素泵治疗采用连续皮下胰岛素输注,符合生理需要血糖控制更好，低血糖发生更少适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患者多用于1型糖尿病患者，目前为更快控制血糖，减少糖毒性，2型使用胰岛素泵也不少费用昂贵第五十页，共六十三页，2022年，8月28日胰岛素泵用量计算方法用泵前总量用泵总量基础量餐前量每小时基础量早中晚×75%－80％×50%×50%1/2420%15%15%注：青春期的儿童，因为生长发育，需要摄入更多热量，60%用于餐前量，40%用于基础率。第五十一页，共六十三页，2022年，8月28日胰岛素强化治疗第五十二页，共六十三页，2022年，8月28日英国UKPDS结果5102例DM2治疗研究,强化治疗可使:DM任何并发症发生↓25%微血管病变↓25%P=0.0099心肌梗塞↓16%P=0.052白内障摘除↓24%P=0.046视网膜病变↓21%P=0.015白蛋白尿↓33%P=0.0006第五十三页，共六十三页，2022年，8月28日胰岛素强化治疗适应证1型糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和自觉性高的2型糖尿病病人（当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗）妊娠合并糖尿病第五十四页，共六十三页，2022年，8月28日胰岛素强化治疗禁忌证有严重低血糖危险增加的病人如:最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、Addison氏病、β受体阻滞剂治疗者、垂体功能低下者幼年和高年龄患者有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外)有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况酒精中毒和有药物成瘾者精神病或精神迟缓者第五十五页，共六十三页，2022年，8月28日强化治疗方法1.胰岛素需要量：1.5－1.0U/kg/d2.多次皮下注射（3-4次/天）

4次法：三餐前短效，睡前中效

3次法（1)早、中餐前：短效晚餐前：短效＋中效（2)中餐前：短效早晚餐前：短效＋中效/长效3.胰岛素泵第五十六页，共六十三页，2022年，8月28日胰岛素强化治疗初始剂量按病情轻重估计:全胰切除病人日需40-50u

多数病人可从每日18-24u开始国外主张

1型病人按体重,