内科学教学课件：慢性淋巴细胞白血病

慢性淋巴细胞白血病

11CLL概述慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种B淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病，其特点为成熟形态的淋巴细胞在体内积聚，使血液和骨髓中淋巴细胞增多，进而引起淋巴结、肝、脾肿大，并可累及其他组织器官。CLL与SLL本质上是同一种疾病因主要累及部位不同而造成的不同表现形式。所谓的T-CLL现归为T幼稚淋巴细胞白血病（T-PLL）22CLL流行病学CLL是西方国家最常见的白血病之一，约占美国所有白血病的30%。男性发病率高于女性，男女比例约为1.7:1。美国每年男女发病率分别为每十万人6.75和3.65，欧洲分别为5.87和4.01。CLL多发于老年人，中位诊断年龄为70岁，发病率随年龄增长快速上升。.33慢性淋巴细胞白血病•CLL诊断•CLL临床表现•CLL治疗44诊断标准外周血B淋巴细胞≥5×109/L，且≥3个月；或者B淋巴细胞＜5×109/L，但骨髓表现为典型的CLL细胞浸润致血细胞减少。血涂片中的白血病细胞特征表现为小的、成熟淋巴细胞，细胞质少，核致密，核仁不明显，染色质部分聚集。外周血淋巴细胞中幼稚淋巴细胞＜55%。血液细胞学典型的免疫表型：CD5+、CD23+、CD43+/-、CD10-、CD19+、CD20弱阳性、膜表面免疫球蛋白（sIg）弱阳性+、细胞周期蛋白D1（CCND1）-某些病例可能是sIg强阳性、CD23-或弱阳性、CD20强阳性免疫表型55诊断标准：CLL积分系统MarkerScorepoints10CD5PositiveNegativeCD23PositiveNegativeFMC7NegativePositivesIgWeakStrongCD22/CD79bWeakStrongCLL：3-5分；非CLL

B-LPD：0-2分CLL典型免疫表型：sIgM±IgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak),CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7±,CD79b±66诊断标准：CLL相关检查基本项目体检：注意带有淋巴结的区域，包括韦氏环、肝脾大小体能状态B症状：盗汗、发热、体重减轻CBC、白细胞分类、血小板计数生化常规乙型肝炎相关检测（如拟用CD20单克隆抗体）超声心动图（如需蒽环类或蒽二酮为基础的方案）育龄妇女行妊娠试验（如拟行化疗）有助于诊断的检查免疫球蛋白定量网织红细胞计数、结合珠蛋白测定、直接Coombs试验应当在开始治疗前行胸/腹/盆腔CT（特别是当存在浅表淋巴结肿大和有症状提示存在巨大淋巴结时）β2-微球蛋白LDH尿酸初始治疗时骨髓活检（±穿刺涂片）讨论生育问题和精子储存PET扫描可协助引导淋巴结活检（怀疑出现Richter转化对CLL无用）77诊断标准：CLL分期系统分期描述危险分级0淋巴细胞增多，外周血淋巴细胞＞15,000/mcL，骨髓淋巴细胞＞40%低危I0期伴淋巴结肿大中危II0-I期伴脾大、肝大或肝脾大中危III0-II期伴血红蛋白＜11.0g/dL或红细胞压积＜33%高危IV0-III期伴血小板＜100,000/mcL高危分期描述A血红蛋白≥10g/dL以及血小板≥100,000/mm3以及受累淋巴结区＜3个B血红蛋白≥10g/dL以及血小板≥100,000/mm3以及受累淋巴结区≥3个C血红蛋白＜10g/dL和/或血小板＜100,000/mm3以及不管受累淋巴结区多少Rai分期系统Binet分期系统288有助于确定预后和/或治疗决策的检查1、FISH或细胞遗传学检测：+12；del(11q)；del(13q)；del(17p)2、分子学分析检测：IGHV突变情况3、流式细胞术或免疫组化检测CD38和Zap70表达4、TP53基因测序99CLL的预后因素免疫球蛋白可变区（IGHV）基因突变以及流式细胞术检测的指标预后良好预后不良DNA测序IGHV突变＞2%突变≤2%流式细胞术CD38Zap70＜30%＜20%≥30%≥20%细胞遗传学（FISH）预后不良预后中等预后良好del(11q)del(17p)正常+12del(13q)（无其他细胞遗传学异常）1010最新预后因素

最近二代测序（如全基因组测序、全外显子测序）的广泛开展，不断发现新的预后相关的突变（NOTCH1、BIRC3、SF3B1及MYD88），2013年Rossi等结合细胞遗传学及分子突变将1274例患者分为4个预后组：(1)高危组：p53和/或BIRC3基因异常（缺失或突变），10年OS29%；(2)NOTCH1和/或SF3B1基因突变和/或11q-，10年OS37%；(3)低危组：+12或正常，10年OS57%；(4)极低危组：单纯13q-，10年OS69.3%，与匹配的正常人群无差异。基因突变联合FISH较单纯FISH能更精确的预后分层。

1111慢性淋巴细胞白血病的诊断形态学免疫表型-CD19,CD20,HLA-DR-CD5-CD23-DimmonoclonalsIg-CD22+/-,FMC-7+/-并发症-感染-自身免疫性疾病-转化骨髓骨髓活检检测浸润模式具有预后价值

细胞遗传学/FISH

13q-,12+,11q-,

17p-淋巴细胞增多

实验室特征临床特征-淋巴结肿大-肝脾肿大1212符合下述任何一项即开始治疗。治疗指征进行性骨髓衰竭巨脾（左肋缘下6cm）巨块型淋巴结肿大（10cm）进行性淋巴细胞增多淋巴细胞数（200109/L）自身免疫性溶血性贫血/血小板减少明显的疾病相关症状：乏力（严重）出汗体重下降非感染性发热患者意愿临床试验不符合治疗指征的患者，每2~6个月随访：随访内容包括血常规、临床症状、肝脾淋巴结肿大等。1313药物治疗分类烷化剂（针对和导致癌细胞损失）嘌呤类似物免疫治疗和单克隆抗体B细胞受体通路和酪氨酸激酶抑制剂苯丁酸氮芥氟达拉滨（抑制DNA聚合酶、引物酶的功能）利妥昔单抗（抗CD20）伊布替尼（靶依鲁向布鲁顿酪氨酸激酶）苯达莫司汀喷司他丁（抑制腺苷脱氨酶，影响DNA处理）阿伦单抗（抗CD52）Idelalisib(靶向作用于磷酸肌醇3-激酶δ)环磷酰胺克拉屈滨（抑制腺苷脱氨酶）来那度胺（多靶标免疫调节剂）1414

年轻身体状态良好（包括体力活动尚可、肌酐清除率≥70ml/min及CIRS≤6分）的患者建议选择一线含嘌呤类似物的化学免疫治疗；其他患者则使用以苯丁酸氮芥为基础的化学免疫治疗、BTK抑制剂伊布替尼或支持治疗等。del(17p)/TP53缺失/突变评估身体状态否评估身体状态是年龄<65岁年龄≥65岁氟达拉滨+环磷酰胺±利妥昔单抗（RTX）（FCR）苯达莫司汀±RTX（BR）其他推荐：①氟达拉滨±RTX；②苯丁酸氮芥±RTX。

IGHV无突变患者可以考虑伊布替尼优先推荐：①苯丁酸氮芥±RTX；②伊布替尼欠佳良好其他推荐：①RTX；②苯达莫司汀（70mg/m2）±RTX。优先推荐：①临床试验；②伊布替尼欠佳良好其他推荐：①HDMP±RTX；②苯丁酸氮芥±RTX。③RTX④苯达莫司汀（70mg/m2）±RTX优先推荐：①临床试验；②伊布替尼其他推荐：①大剂量甲泼泥龙（HDMP）±RTX；②调整的Hyper-CVAD±RTX；③氟达拉滨＋环磷酰胺（FC）±RTX；④苯达莫司汀±RTX。如果获得缓解可以考虑异基因造血干细胞移植。染色体复杂核型异常建议参照del(17p)/TP53基因突变的治疗方案推荐。根据TP53缺失和（或）突变、年龄及身体状态进行分层治疗。造血干细胞移植由于自体造血干细胞移植疗效并不优于化学免疫治疗，不推荐采用。异基因造血干细胞移植是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要为老年患者，仅少数适合移植。适应证：①氟达拉滨耐药：对嘌呤类似物为基础的治疗失败或治疗后12个月内复发②具有p53基因异常的患者③伴del(11q)的患者，初始治疗失败或仅获部分缓解④Richter转化患者。1717疗效标准-1完全缓解（CR）需要满足以下全部标准无克隆性淋巴细胞增多无可触及的淋巴结肿大无肝脾肿大无全身症状血红蛋白≥100g/L中性粒细胞绝对值≥1.5109/L血小板≥100109/L1818疗效标准-2完全缓解(CRi)，但骨髓象恢复不彻底

与完全缓解（标准）相似，不过有≥1系血细胞持续性减少1919疗效标准-3部分缓解(PR)需满足以下任意2条标准：克隆性淋巴细胞减少＞50%多达6个淋巴结的淋巴结大小总和减少＞50%无新发淋巴结肿大之前淋巴结大小无增加加以下标准之一：血红蛋白≥100g/L或较基线改善＞50%中性粒细胞绝对值≥1.5109/L或较基线改善＞50%血小板≥100109/L或较基线改善＞50%2020疗效标准-4疾病进展（PD）

需满足以下任意2条标准（A）：克隆性淋巴细胞较基线升高≥50%淋巴结大小总和增加≥50%脾肿大增加≥50%肝肿大增加≥50%加以下任意1条标准（B）：中性粒细胞绝对值较基线降低≥50%血小板较基线降低≥50%2121疗效标准-5病情稳定（SD）：无PD+未达到PR疾病进展(PD)：1个A组或1个B组标准复发：患者达到CR或PR，6个月后PD难治：治疗失败（未获CR或