神经病学课件：中枢神经系统脱髓鞘疾病

中枢神经系统脱髓鞘疾病是包裹在有髓神经轴索周围的膜性结构，由髓鞘形成细胞的细胞膜组成主要生理功能

①保护轴索②传导冲动③绝缘作用髓鞘

中枢神经髓鞘形成细胞:

少突胶质细胞周围神经髓鞘形成细胞:

雪旺氏细胞髓鞘

脱髓鞘疾病是一组在病理上以神经纤维髓鞘脱失为特点的神经系统疾病

Definition

神经纤维髓鞘破坏，病灶呈多发性播散性

分布于脑白质，沿小静脉周围炎症细胞浸润神经细胞、轴索相对完整

病理特点中枢神经脱髓鞘疾病获得性脱髓鞘病多发性硬化视神经脊髓炎同心圆性硬化弥漫性硬化急性播散性脑脊髓炎其它原因:包括中毒、代谢、感染、缺血等

髓鞘发育缺陷性脱髓鞘病X染色体连锁遗传（如肾上腺脑白质营养不良）常染色体隐形遗传（异染性脑白质营养不良）遗传方式不明（亚历山大病）遗传性髓鞘发育异常--脑白质营养不良常于婴儿期和儿童期起病病程进行性进展:智能迟滞、惊厥或肌阵挛、共济失调、瘫痪、皮质盲、视神经萎缩、感音性耳聋等遗传性神经鞘磷脂代谢过程中某些酶缺陷或缺乏所致神经影像学有助于诊断确诊有赖于病理或酶学检查病理特点:大脑白质对称性弥漫性髓鞘缺失;神经元及轴突相对保持完整;无炎症反应;多有某种脂质中间产物异常沉积肾上腺脑白质营养不良

T2W1显示脑白质高信号，T1W1为低信号，从后向前逐渐累及即从枕、顶、颞开始，最后可影响到额叶

免疫相关性脱髓鞘疾病多发性硬化(MS)视神经脊髓炎(Devic病，NMO)急性播散性脑脊髓炎(ADEM)同心圆性硬化（Balo病）脑桥中央髓鞘溶解症多发性硬化

(MultipleSclerosis,MS)是一种常见的以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘为特征的自身免疫性疾病临床特点在于病情的缓解复发(时间上的多发性)和病灶的多部位(空间上的多发性)年轻人多见，发病高峰20-40岁

<10岁和>60岁少见。据报道最小3岁，最大67岁

Definition1421年荷兰人最早描述了一例可能的MS病例1824年医学文献上首次MS病例1849年德国首次诊断了第一例脊髓硬化，首次指出病情自然缓解是MS重要的临床特点1947年研究证明MS患者CSF中的γ-球蛋白增高，并发展为CSF免疫球蛋白检查作为MS的诊断指标MS研究史1950-1959年逐渐识别CNS髓鞘成分，包括髓鞘碱性蛋白(MBP),进一步强调感染后自身免疫对MS发病的作用1970-1979年发现免疫抑制疗法成功实现器官移植，肾上腺皮质激素作为治疗MS复发的药物被接受1978年CT用于临床1979年视觉，脑干听觉及体感诱发电位开始应用1981年MRI应用于临床，为MS的临床诊断提供依据MS研究史Etiologyandpathogenesis病毒感染:如麻疹病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、牛痘苗病毒、EB病毒、冠状病毒等分子模拟学说：某些病原体(如病毒)的分子结构或肽段的氨基酸序列，与神经髓鞘组分的多肽或氨基酸序列相同或相近，体内T细胞激活并产生相应抗体，与神经髓鞘多肽片段发生交叉反应引起炎性脱髓鞘自身免疫反应：MBP免疫Lewis大鼠可造成MS实验动物模型，即实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)，EAE可以通过MBP致敏的细胞系被动转移，证明MS是T细胞介导的自身免疫病，同时也有体液免疫参与，影响其发病及转归遗传因素:MS有明显的家族性倾向，白人易感性最高，亚洲人和黑人易感性低环境因素:有地域趋势，纬度越高离赤道越远，高纬度寒冷地区，发病率越高。15岁以后移民者具有其出生国家的发病危险性促发因素:普通感冒、发热、外伤、手术、接种疫苗、药物过敏、过度劳累或情绪波动、暴露于高温或低温EtiologyandpathogenesisPathology大体标本CNS白质和脊髓散在的脱髓鞘病灶，陈旧性病灶呈灰色，急性病灶呈粉红色，新老病灶并存镜下

病变与周围正常组织界限分明,髓鞘不同程度破坏，肿胀和断裂，神经元、轴突损伤程度较小，严重时轴索亦可丧失中国、日本等东方人视神经和脊髓受累较多见，病灶中的软化、坏死较多见，硬化斑较少桥脑脱髓鞘病灶小脑及延髓脱髓鞘病灶Clinicalmanifestations急性或亚急性起病，极少呈卒中样发病症状体征多样。首发症状可完全缓解，随着不断的发作而逐渐不缓解或缓解不完全。多数病例病程持续1-10年或数十年，极少数病例在发病数月内死亡临床表现可能短暂或易消失性，可能被运动、接触热环境或其他刺激因素诱发急性视神经炎或球后视神经炎复视感觉异常（Lhermitte征）共济失调(Charcot三主征)无力精神行为异常膀胱功能异常眩晕ClinicalmanifestationsMS患者的体征多于症状,患者主诉一侧下肢无力\走路不稳&麻木感,检查时却可能发现双侧锥束征或Babinski征眼球震颤&核间性眼肌麻痹并存指示为脑干病灶,是高度提示MS的两个体征要点提示CSF单个核细胞(MNC)轻度增加&正常(一般<15×106/L)约1/3急性起病&恶化病例可轻~中度增多,通常不>50×106/L>此值应考虑其他疾病而非MS约40%MS病例CSF-Pr轻度增高

可为MS临床诊断提供重要证据为其他方法无法取代AccessoryExamination1.脑脊液(CSF)检查(2)IgG鞘内合成检测

MS的CSF-IgG增高主要为CNS内合成①CSF-IgG指数(IgG鞘内合成定量指标)[CSF-IgG/S(血清)-IgG]/[CSF-Alb(白蛋白)/S-Alb]

IgG指数>0.7提示鞘内合成,约>70%MS患者(+)

CNS24小时IgG合成率意义与IgG指数相似脑脊液(CSF)检查②CSF-IgG寡克隆带(OB)(IgG鞘内合成定性指标)

琼脂糖等电聚焦&免疫印迹技术

OB阳性率达95%↑。应同时检测CSF和血清(2)IgG鞘内合成检测

CSF-OB并非MS特有

Lyme病\神经梅毒\SSPE\HIV感染&多种结缔组织病CSF也可检出

同时检测CSF&SCSF-OB(+),S-OB(－)

才支持MS诊断(2)IgG鞘内合成检测是当前诊断MS最为敏感的辅助检查方法。急性或活动性病灶注射造影剂后明显强化。典型:至少有4个直径>3mm的白质高信号;或至少有3个这样的病灶位于脑室旁。“垂直脱鞘征”磁共振检查多发性硬化急性期-垂直脱鞘征视觉诱发电位(VEP)

脑干听觉诱发电位(BAEP)

体感诱发电位(SEP)50%~90%的MS患者可有一&多项异常诱发电位检查病程分型临床表现复发-缓解(R-R)型临床最常见，约占85%，疾病早期出现多次复发和缓解,可急性发病或病情恶化,之后可以恢复,两次复发间病情稳定继发进展(SP)型R-R型患者经过一段时间可转为此型，患病25年后80%的患者转为此型，病情进行性加重不再缓解，伴或不伴急性复发原发进展型约占10%,起病年龄偏大(40~60岁),发病后轻偏瘫或轻截瘫在相当长时间内缓慢进展,发病后神经功能障碍逐渐进展，出现小脑或脑干症状，MRI显示造影剂钆增强病灶较继发进展型少，CSF炎性改变较少进展复发型临床罕见，在原发进展型病程基础上同时伴急性复发良性型约占10%,病程呈现自发缓解MS与治疗决策有关的临床病程分型

Diagnosis

临床诊断标准：1.病史和体征表明中枢神经白质同时存在两处以上病灶2.有缓解与复发，两次间隔至少1个月，每次持续24h以上；或慢性进展病程至少12个月以上3.起病年龄10~50岁，20~40岁多见4.排除其他疾病(没有更好的神经系统疾病解释)具备以上4项可确诊1.2项中缺一项者为“很可能多发性硬化”仅1个好发部位首次发病只能诊断为“临床可能多发性硬化”多发性硬化的诊断标准(Poser,1983)诊断发作次数临床病灶数亚临床证据CSFOB/IgGA.临床确诊A1

（CDMS）22A221及1B.实验室支持确诊B1(LSDMS）21或1+B212+B311及1+C.临床很可能C1（CPMS）21C212C311及1D.实验室支持很可能(LSPMS)200+OB/IgG代表电泳寡克隆区带阳性或IgG指数或24h鞘内合成率升高McDonald标准（2005）发作 病灶 其它MS诊断证据 是否诊断次数 个数 空间多发时间多发MS

≥2 ≥2 不需要 不需要 是*≥21 MRI显示空间的多发； 不需要是 或两个及两个以上与

MS临床表现一致的MRI

病变加阳性的CSF表现 或再一次不同部位的发作

1≥2 不需要 *需要是

*MRI显示时间多发；或第二次 临床发作11

*MRI显示空间多发，或 *MRI显示时间的多发是

临床孤立综合症（CIS）MRI发现≥2个与MS或第二次临床发作 临床表现一致病变加阳性的CSF表现

1需要*需要*是1慢性进展大于一年，同时具有以下3项中2项：*阳性脑/脊髓MRI,和阳性脑脊液是（原发进展型PPMS）

（*1.9个脑MRIT2病灶或者≥4个以上的T2病变+VEP阳性；2.阳性脊髓MRI2T2病灶）CSFfindingisnolongerarequirementforthediagnosisofPPMS2005年McDonald诊断标准附加说明MRI显示的空间多发（DIS）：指具备以下4项条件中的3项：①1个普通钆(Gd)增强的病灶或9个T2高信号病灶；②至少1个天幕下病灶；③出现至少1个近皮质病灶；④至少3个脑室周围病灶。要求病灶在横断面上的直径应该在3mm以上，脊髓病灶与天幕下病灶有同等价值：1个脊髓增强病灶等同于1个脑增强病灶，1个脊髓T2病灶可代替1个脑内病灶。MRI显示的时间多发(DIT)：①指临床发作后至少3个月MRI出现新的Gd增强病灶；或②临床发作后30d以上，与参考扫描相比出现了新的T2病灶。

阳性脑脊液：指等电点聚焦电泳方法脑脊液寡克隆区带阳性（γ球蛋白区与血清不一致）或IgG指数（＞0.7）升高，或两者兼有

阳性VEP：VEP潜伏期延长而波型相对正常。严重视神经损害者中可表现为既有潜伏期明显延长又有波型异常，甚至无法引出电位MS诊断定义MS诊断划分为3个等级：①肯定MS(clinicaldefinitelyMS，CDMS)：完全符合诊断标准，其他疾病不能更好解释的临床表现。②可能MS(possibleMS)：不完全符合诊断标准，临床表现怀疑MS。③非MS(notMS)：在随访和评估过程中发现其他能更好解释临床表现的疾病诊断。2010年诊断标准2010年多发性硬化的MRI标准

MS的诊断标准是空间上多发性(DIS)和时间上多发(DIT)并除外其他原因

DIS标准:在中枢神经系统的4个典型部位（侧脑室旁、近皮层、幕下和脊髓）中，至少2个部位存在≥1个T2高信号病灶；不要求增强病灶DIT标准:(1)任何时候扫描发现至少1个或多个无症状－钆增强和不增强病灶;(2)与基线扫描相比，MRI随访中任何时间出现新T2和(或)钆－增强病灶

Differentialdiagnosis

急性播散性脑脊髓炎:视神经脊髓炎脑动脉炎脑干炎多发性腔隙性脑梗死热带痉挛性截瘫:痉挛性截瘫是突出特点,可检出HTLV-1抗体大脑淋巴瘤:病程中无缓解，CSF无寡克隆带Treatment目前尚无一种特效疗法，治疗主要目的是1.急性活动期抑制其炎症性脱髓鞘过程，

遏止病情的进展2.尽量预防能促发的外因，减少复发次数，

延长缓解间歇期3.预防并发症4.对症及支持疗法皮质激素:甲基强的松龙、强的松、地塞米松是急性发作和复发的主要治疗药物-干扰素:IFN-1b和IFN-1α(Rebif)对维持病情稳定有效醋酸格拉默:模拟抗原MBP进行免疫耐受治疗免疫抑制剂：硫唑嘌呤，氨甲蝶呤，环磷酰胺，米托蒽醌单克隆抗体：那他珠单抗免疫球蛋白Treatment对症治疗1.痉挛2.疲劳:金刚烷胺、哌甲酯、选择性5-HT再摄取抑制剂3.排尿障碍4.疼痛5.震颤和共济失调6.理疗和护理:在冷水中游泳是最隹的主动性理疗预防感染避免疲劳如过度劳累、紧张、疫苗接种、妊娠、分娩等视神经脊髓炎

（neuromyelitisoptica,NMO）Definition又称Devic病，是视神经和脊髓同时或者相继受累的急性或亚急性脱髓鞘疾病已经确定是一个独立的疾病单元，而非MS亚型呈进行性加重或者缓解与复发病程白种人具有MS的种族易感性，以脑干病损为主;非白种人则对NMO易感，以视神经和脊髓损害最常见。与遗传素质和种族差异有关。亚裔人发病高于欧洲NMO多伴发系统性自身免疫病（干燥综合征，SLE）NMO血清特异性抗体为NMO-IgG，靶点为CNS内星形胶质细胞足突上的水通道蛋白-4（AQP-4），又称AQP-4抗体为一种自身免疫性离子通道疾病Pathology脱髓鞘、硬化斑、坏死改变明显,最终形成空洞,胶质细胞增生不显著伴血管周围炎细胞浸润病变主要累及视神经、视交叉和脊髓(胸段与颈段)，可以多节段多部位，典型病灶在脊髓中央坏死可能反映炎症过程严重性,并非疾病本质Clinicalmanifestations年轻居多，21～41岁，平均40岁，发病年龄晚于MS发病经过:

急性横贯性脊髓炎以及双侧同时或相继出现的ON为本病特征性表现。视力减退与脊髓症状可同时发生或相继发生(隔数天至数月，最长间隔20余年)视神经症状:

急性起病可在数小时或数日内单眼或双眼失明，眼底可见视神经乳头炎或球后视神经炎。亚急性起病者症状1-2月达高峰。少数慢性起病者在数月内视力进行性减退复发者女性多于男性，发病年龄晚，多伴发系统性自身免疫病。脊髓症状:-可横贯、不对称、或呈播散性

-急性横贯性脊髓炎是脊髓进展性脱髓鞘病变，已证实多为MS表现，呈单相型或慢性多相复发型。临床常见播散性脊髓炎，体征不对称、不完全,表现为快速进展的双下肢瘫、双侧Babinski征、感觉缺失平面、括约肌障碍等

-约1/3急性复发型脊髓炎常伴Lhermitte征、阵发性强直性痉挛和神经根痛，而单相病程患者对通常很少发生AccessoryExaminationCSF:细胞数轻度增加，＜100X106/L血清NMO-IgG:是特异性自身抗体标志物，高特异性达90-100%，敏感性为80%脑脊液寡克隆带阳性20-40%血清多种自身免疫抗体阳性MRI:脊髓纵向融合病灶≥3个椎体节段，通常为6-10个节段，肿胀和钆强化常见

脑内也可有非典型MS病灶的分布细胞间接免疫荧光法检测AQP4抗体NMO患者强阳性MS患者阴性54NMO患者脑内病灶特征脑内病变主要分布于脑干、胼胝体及侧脑室前后角等靠中线结构，皮层受累较少见。脑内病灶不符合MS影像诊断标准。必要条件：①视神经炎；②急性脊髓炎；主要支持条件（两项）：①发病时头颅MRI阴性(正常或不符合MS影像诊断标准)；②脊髓MRI有≥3个椎体异常的T2信号；③血清NMO-IgG抗体阳性[水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)]。WingerchukNMO诊断标准(2006)

.Neurology,2006,66:1466-1467.NMOMSCSF-MNC>50常见罕见CSF-OB少见（20%左右）>90%脑MRI多正常或者位于非MS典型部位R-R多有典型病灶脊髓MRI融合病变>3个椎体节段，通常为6-10个节段，肿胀、强化常见病灶极少>1个椎体节段NMO-IgG＞90%罕见DifferentialdiagnosisTreatment大剂量甲基强的松龙冲击疗法血浆置换免疫抑制剂：主要针对复发型NMO,硫唑嘌呤，OutcomeNMO临床预后较MS严重复发型NMO预后更差,1/3死于呼吸衰竭,这在MS不常见经典的Devic‘sNMO单时相病程限于视神经和脊髓（欧洲可见，10%）复发型NMO（亚洲常见，约90%）复发型NMO伴有不典型脑内病灶复发型视神经炎复发型急性脊髓炎长节段横贯性脊髓炎Predominantlybrain-stemlesions注：NMOSDs：NMOspectrumdiseases视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSDs）急性播散性脑脊髓炎

(Acutedisseminatedencephalomyelitis,ADEM)Definition是一种广泛累及脑和脊髓白质的急性炎性疾病，以小静脉周围多灶性、弥漫性脱髓鞘改变为主要病理特征急性起病，单相病程病情相对较重多见于儿童和青壮年病死率5%-30%

Etiologyandpathogenesis与病毒感染、疫苗接种或某些致敏因素诱导机体免疫异常活动有关。根据发病诱因将ADEM分为4类①疫苗接种后:狂犬疫苗、乙脑疫苗、乙肝疫苗、脊髓灰质炎疫苗等②感染后:病毒或细菌感染，如麻疹或水痘病毒、溶血性链球菌感染。见于发热、腹泻、产后产褥热③应激后:某些应激事件如手术、过分劳累或惊吓、外伤④特发性:无任何诱因Pathology脑和脊髓小和中等静脉周周的多数脱髓鞘病灶，针尖大至数mm不等,融合呈不规则形小静脉周围炎性反应，炎细胞形成血管袖套,多为淋巴细胞、浆细胞,也可见吞噬细胞嗜酸细胞和中性粒细胞常见多灶性脑膜浸润，部分脊神经根亦可受累严重病例有中性粒细胞浸润及纤维