糖尿病肾病诊治进展

糖尿病肾病的诊治进展王坚南京军区南京总医院糖尿病肾病诊治进展主要内容糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的分期及发病机制糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病诊治进展IntheUS,diabeticnephropathyaccountsformorethan40%ofnewcasesofESRD.

USRDS2010糖尿病肾病诊治进展美国糖尿病肾病20年的发病趋势deBoerIH,RueTC,HallYN,etal.TemporaltrendsintheprevalenceofdiabetickidneydiseaseintheUnitedStates[J].JAMA.2011.305(24):2532-9.糖尿病肾病诊治进展肾活检4972例，DN124例肾活检13541例，DN588例金波，刘志红等.肾脏病与透析肾移植杂志；2009(2)肾活检病人中糖尿病肾病逐年增加糖尿病肾病诊治进展糖尿病肾病各阶段转归

VupputuriS.,NicholsG.A.,LauH.,etal.Riskofprogressionof

nephropathy

inapopulation-basedsamplewith

type2diabetes[J].DiabetesReaClinPract.

2011,91(2):246-52.

糖尿病肾病诊治进展主要内容糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的分期及发病机制糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病诊治进展糖尿病肾病分期TervaerTW,MooyaartAL,AmannkK,etal.Pathologic

classification

of

diabeticnephropathy[J].JAmSoc.2010,21(4):556-63.

糖尿病肾病诊治进展如何判断糖尿病肾病的分期？TervaerTW,MooyaartAL,AmannkK,etal.Pathologic

classification

of

diabeticnephropathy[J].JAmSoc.2010,21(4):556-63.

糖尿病肾病诊治进展I型(n=16)II型(n=16)Biesenbachetal.;NephrolDialTransplant(9),1994.糖尿病肾病的进展速率

基线时蛋白尿>500mg/24小时和平均SCr为1.0mg/dl糖尿病肾病诊治进展糖尿病肾病的自然病程糖尿病肾病诊治进展糖尿病肾病的自然病程

糖尿病肾病诊治进展影响糖尿病肾病病程的因素AlwakeedJS,IsnaniAC,AlsuwaidaA,etal.Factorsaffectingtheprogressionof

diabeticnephropathy

anditscomplications:asingle-centerexperienceinSaudiArabia[J].AnnSaudiMed.2011,31(3):236-42.糖尿病肾病诊治进展糖尿病患者蛋白尿程度与肾功能恶化直接相关糖尿病肾病诊治进展糖尿病肾病发病机制糖尿病高血糖IGF-1、NO↑AGE肾小球细胞代谢异常肾小球血流动力学异常入球小动脉扩张出球小动脉收缩肾小球高压GBM电荷失衡PKC活化多羟基化合物代谢↑细胞凋亡↑TGF-β、AngⅡ、ROS↑肾小球硬化基因多态性糖尿病肾病诊治进展遗传因素在DN中的作用血管紧张素转换酶（ACE）基因多态性

－ID型与DN发生有关醛糖还原酶（AR）基因多态性

－E2等位基因使AR表达增加，AR活性增加使山梨醇在细胞内大量产生葡萄糖转运蛋白（GluT）基因多态性

－使GluT1合成和活性增加载脂蛋白（Apo）基因多态性

－ApoE防止DN发生－ApoH促进DN发生糖尿病肾病诊治进展微量白蛋白尿的筛查糖尿病肾病诊治进展对一些高危人群尿中出现白蛋白，即使是在“正常”范围，其肾脏病和心血管疾病的风险也要大大增高，而且尿白蛋白在2~5g/min水平，就有预测肾脏疾病风险的意义对于一个病程超过5年的1型糖尿病和诊断为2型糖尿病患者，如果尿白蛋白在“正常”上限，肾小球肾小球滤过率的测定有助于诊断糖尿病肾病诊治进展糖尿病肾病患者肾活检病理诊断结果分析（南京N=104）N=104n%Diabeticnephropathy7572.12Non-diabeticrenaldisease2927.88IgAnephropathy1918.27Membranousnephropathy76.73Membranoproliferativeglomerulonephritis10.96Amyloidosis10.96Vasculitis10.96糖尿病肾病诊治进展

糖尿病肾病肾小球早期病变

肾小球肥大弥漫系膜区增宽（系膜细胞增生，细胞外基质积聚）

GBM病变足细胞病变内皮细胞病变糖尿病肾病诊治进展

正常对照肾小球肥大糖尿病肾病诊治进展肾小球系膜区增宽、细胞增生、基质增加

糖尿病肾病诊治进展GeorgeJarad.JCI

2006；116(8):2272-2279GBM增厚、通透性增加糖尿病肾病诊治进展足细胞：肾小球滤过屏障的关键构件足细胞蛋白尿足突滤过膜糖尿病肾病诊治进展糖尿病肾病肾小球足细胞病变ACBA.对照B.

白蛋白尿C.蛋白尿D.大量蛋白尿DSuJian,LiuZhi-Hong,etal.2010糖尿病肾病诊治进展(A)Comparisonofpodocytedensityamongpatientswithdifferentdegreesofproteinuria.(B)Correlationbetweenthepodocytedensityandthedegreeofproteinuria.(C)Correlationbetweenpodocytenumberandthedegreeofproteinuria.SuJian,LiuZhi-Hong,etal.2010糖尿病肾病诊治进展足细胞：肾小球硬化的启动环节足细胞脱落肾小球结构破坏早期肾小球硬化晚期肾小球硬化足细胞损伤糖尿病肾病诊治进展糖尿病肾病肾小球晚期病变系膜溶解，微血管瘤形成肾小球结节病变（K-W结节）滲出性病变（球囊滴，纤维蛋白帽）无肾小管的肾小球（atubularglomeruli）肾小球硬化/间质纤维化糖尿病肾病诊治进展肾小球结节样病变（K-W结节)

ABA：肾小球系膜区重度增宽，基质大量增生，呈多个结节样改变，系膜细胞数减少，甚至消失（↑所示），外周毛细血管袢融合；B：肾小球系膜区呈结节样增宽，系膜基质疏松、淡染（↑所示），结节周边可见一层或数层同心圆排列的细胞（↑所示）糖尿病肾病诊治进展

糖尿病肾病肾小管间质病变

肾小管肥大TBM弥漫增厚间质炎细胞浸润肾小管萎缩，间质纤维化糖尿病肾病诊治进展糖尿病肾病肾小管肥大的形成高血糖氧化应激（ROS)ATIITGF－B糖尿病肾病诊治进展肾小管间质病变程度影响病人预后糖尿病肾病诊治进展KrizW.,etal.NephrolDialTransplant1998,13:2781-2798肾小球硬化肾小管间质纤维化糖尿病肾病诊治进展肾小球出入球小动脉病变

出、入球小动脉透明变性是DN最常见，也是最早出现的血管病变。若上述病变发生在<40岁者，且仅限于出、入球小动脉，需首先排除糖尿病肾病糖尿病肾病诊治进展胰岛素抵抗高胰岛素血症肝脏VLDL产生增加内皮细胞肾脏高脂血症内皮细胞损伤系膜损伤足细胞病变肾小球高灌注PAI-1产生增加高尿酸血症蛋白尿动脉粥样硬化高凝状态高血压钠水潴留尿酸重吸收增多肾脏病变胰岛素抵抗导致肾脏损伤机制糖尿病肾病诊治进展主要内容糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的分期及发病机制糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病诊治进展糖尿病肾病的治疗发病机制治疗人类的疗效高血糖严格控制血糖已证明高血压降压药已证明肾小球高滤过ACEI已证明钙阻断剂低蛋白饮食脂质/胆固醇降脂药重要的辅助治疗AGEs氨基胍初步证实糖尿病肾病诊治进展糖尿病肾病的治疗发病机制治疗人类的疗效氧化应激抗氧化剂（如VitE）正在试验蛋白激酶C↑PKC抑制剂初步证实TGFβTGFβ抗体初步证实

PKC抑制剂醛糖还原醛糖还原酶抑制剂有疑问酶/山梨醇↑（如Tolrestat）GH/IGF-1无明确疗效不清楚糖尿病肾病诊治进展糖尿病各项控制目标

理想控制一般控制控制不良血糖mmol/l(mg/dl)FPG4.4~6.1(80~120)≤7.0(126)＞7.0(126)2hPG4.4~8.0(80~140)≤10.0(180)＞10.0(180)HbAlc(%)＜6.26.2~8.0＞8.0总胆固醇(mmol/l)＜4.5≥4.5~≤6.0＞6.0LDL-C(mmol/l)＜2.52.5~4.4＞4.5HDL-C(mmol/l)＞1.11.1~0.9＜0.9甘油三酯(mmol/l)＜1.51.6~2.2＞2.2BMI(kg/m2)男＜25＜27≥27女＜24＜26≥26血压(mmHg)＜130/80＞130/80~＜160/95＞160/95糖尿病肾病诊治进展糖尿病高血压内皮功能障碍微量白蛋白尿大量白蛋白尿肾病性蛋白尿终末期肾病死亡糖尿病肾病的事件链高血脂大血管病变糖尿病肾病诊治进展DCCT结果---控制高血糖

HbAlc(%)MBG(mg/dL)FBG(mg/dL)强化组7.2155126常规组9.1230164强化组与常规组相比病变进展危险度糖尿病视网膜病变↓

70.3%激光治疗↓

56%微量白蛋白尿(>40mg/d)↓60%临床蛋白尿(>300mg/d)↓54%糖尿病神经病变↓64%糖尿病肾病诊治进展强化治疗组糖尿病肾病危险度下降(DCCT)

一级预防组二级预防组合计1.微量蛋白尿34%43%39%(UAE>40mg/d)2.持续(2次)微量蛋白尿56%61%60%3.明显微量蛋白尿39%56%51%(UAE≥100mg/d)4.持续(2次)明显微量蛋白尿54%67%65%5.临床蛋白尿44%56%54%(UAE>300mg/d)6.严重肾病(UAE>300mg/d,Cr<70ml/min/1.73m2)强化组2例，常规组5例糖尿病肾病诊治进展UKPDS结果：控制血糖强化治疗组总的糖尿病相关终点↓12%

心肌梗塞↓16%

微血管病变终点↓25%

白内障摘除↓24%

视网膜病变进展↓21%

微量白蛋白尿↓33%糖尿病肾病诊治进展UKPDS强化组与常规组比较微血管病变↓25%激光治疗↓29%微量白蛋白尿↓24%(at9year)↓33%(at12year)↓30%(at15year)血清肌酐增加1倍↓60%(at9year)↓74%(at12year)糖尿病肾病诊治进展2型糖尿病患者的高血压患病率高血压的定义为

160/95mmHg(WHO)或

140/90mmHg(JNCV)高血压患病率(%)050100世界卫生组织JNCV正常白蛋白尿(n=323)微量白蛋白尿(n=151)大量白蛋白尿(n=75)所有2型糖尿病患者(n=549)Parvingetal,1996.糖尿病肾病诊治进展糖尿病患者中合并高血压即使在新诊断出的糖尿病患者中...合并高血压会使以下情况双倍出现微量白蛋白尿左心室肥大心肌梗塞的心电图征兆和明显的心血管事件病史Kaplan,1997.糖尿病肾病诊治进展UKPDS：控制血压的结果严格控制血压组144/82(多下降10/5)一般控制血压154/87严格控制血压对微血管病变的益处所有微血管病变↓37%(p=0.0092)视网膜病变进展（2级以上）↓34%(p=0.004)视力恶化↓47%(p=0.004)微量白蛋白尿↓29%(p=0.009)临床肾病↓39%(p=0.006)糖尿病肾病诊治进展UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大严格降压比强化降糖对心血管事件的影响0-10-20-30-40-50临床事件下降（%）*****与强化血糖控制相比，P<0.05TightGlucoseControl强化血糖控制TightBPControl严格血压控制中风任何糖尿病终点糖尿病死亡微血管并发症糖尿病肾病诊治进展MDRD:血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响0-2-4-6-8-10-12-149598101104107110113116119r=0.69;P<0.05130/85140/90GFR(mL/min/year)平均动脉压MAP(mmHg)未治疗的高血压糖尿病肾病诊治进展降压药的选择利尿剂不作为糖尿病肾病高血压的一线用药ACEIARBCCB降低血压，减少蛋白尿保护肾功能，首选二氢吡啶类：扩张入球小A，肾小球内压升高加重蛋白尿非二氢吡啶类：如硫氮卓酮，尼卡地平扩张出球小A，肾小球内压降低减少蛋白尿糖尿病肾病诊治进展血管紧张素II诱导的肾损伤的机制增高血压、出球小动脉压力和肾小球囊内压增加肾小球系膜对大分子的内流量增加蛋白尿小管-间质损害增加醛固酮、钠的重吸收刺激内皮素TGF-、

PDGF（血小板衍生生长因子）、PAI-1（纤维蛋白溶酶原激活因子抑制物-1）刺激了原癌基因的生长增加NH3

产物（生长，补充）糖尿病肾病诊治进展阻断RAS在DN治疗中的作用减少UAE，防止或延缓糖尿病肾病的发生发展增强胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，改善糖代谢阻止肾内AT-Ⅱ生成，扩张出球小动脉，降低肾小球内动脉压，改善肾血流动力学抑制AT-Ⅱ，从而抑制肾组织局部多种细胞因子如TGF-β，PDGF等抑制肾小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等负电荷丢失，减低膜通透性，减少UAE不影响性功能和自主神经功能糖尿病肾病诊治进展意向治疗LIFE:新发糖尿病LosartanAtenolol初次发生事件的患者比例(%)012345678910经调整的危险降低25%,p=0.001未经调整的危险降低25%,p=0.001BDahlofetal.Lancet2002;359:995-10030612182430364248546066研究月数糖尿病肾病诊治进展RENAAL首要终点终末期肾病终末期肾病或死亡血清肌酐加倍012243648月01020304050事件%p=0.010危险性下降:20%751714625375696969696969762715610347424242424242012243648月0102030事件%

p=0.006危险性下降:25%751692583329525252525252762689554295363636363636012243648月事件%0102030762715610347424242424242751714625375696969696969p=0.002危险性下降:28%PLPLPLP(+常规治疗)L(+常规治疗)P(+常规治疗)L(+常规治疗)P=安慰剂L=氯沙坦BrennerBMetalNewEnglJMed2001;345(12):861-869.P(+常规治疗)L(+常规治疗)糖尿病肾病诊治进展RENAAL:

氯沙坦肾脏保护研究RENAAL结果显示氯沙坦:提供优越的耐受性提供经证实的肾脏保护和心血管保护益处-ESRD危险性减少28%-因心衰住院的危险性减少32%-蛋白尿减少35%持续节省医疗保健费用BrennerBMetalNewEnglJMed2001;345(12):861-869.糖尿病肾病诊治进展在2型病人中蛋白尿

与各种原因死亡率间的关系Galletal.,Diabetes(44):Nov.1995.正常白蛋白尿微量微白蛋白尿大量白蛋白尿n=191n=86n=51*p<0.05:正常白蛋白尿与微量白蛋白尿和大量白蛋白尿相比*糖尿病肾病诊治进展蛋白尿的治疗问题近期的临床研究证实:蛋白尿较基线水平降低30%可显著延缓肾病的进展PARADE(Proteinuria,Albuminuria,RiskAssessment,Detection,Elimination)报告认为:

降压药物应同时具备降血压和减少蛋白尿的双重功效CCB宜在联合ACE抑制剂基础上使用二氢吡啶类CCB在一项研究中不能降低CV事件,而在联用ACE抑制剂的研究中能降低CV事件,可能与ACE抑制剂对蛋白尿的改善有关糖尿病肾病诊治进展ACE抑制剂与CCB对尿微量白蛋白

的降低作用比较0.400.200.00-0.20-0.40-0.60ACE抑制剂钙通道阻滞剂β受体阻滞剂对照蛋白尿白蛋白尿与基线比的对数改变相比钙通道阻滞剂，p<0.05相比对照组，p<0.05**糖尿病肾病诊治进展缬沙坦降低尿白蛋白研究(MARVAL)Novartis,DataonFile周与基线相比UAER%平均氨氯地平缬沙坦048121824-60-40-20020P<0.001-8%-44%糖尿病肾病诊治进展05101520253035†P=0.001vs.amlodipine缬沙坦氨氯地平缬沙坦降低尿白蛋白研究(MARVAL)14.5%29.9%†%尿白蛋白恢复正常的患者**DefinedasUAER<20g/min糖尿病肾病诊治进展DAIS研究：贝特类药物调节DM患者的尿蛋白排泄率最新数据显示：贝特类药物可以调节血脂及炎症反应，有效的缓解DKD肾移植后的免疫排斥反应。ThomasMC,GroopP.ExpertOpinInvestigDrugs.2011,20(8):1057-71.

糖尿病肾病诊治进展Meta分析:TZD药物降低DM患者蛋白尿的发生率此外最新研究表明，TZD类药物可能可以通过对蛋白激酶活化，炎症反应及氧化应激的作用影响，有利于糖尿病肾病的转归。ThomasMC,GroopP.ExpertOpinInvestigDrugs.2011,20(8):1057-71.

糖尿病肾病诊治进展最新研究：ROCK抑制剂可以降低DM患者尿蛋白排泄率最新研究表明：ROCK抑制剂法舒地尔可以降低糖尿病患者尿蛋白排泄率及减少某些细胞因子对肾脏的表达，如TGF-β1、AngII和AGEs，从而起到肾脏保护的作用。ThomasMC,GroopP.ExpertOpinInvestigDrugs.2011,20(8):1057-71.

糖尿病肾病诊治进展动物实验：AGE抑制剂可以降低DM患者尿蛋白排泄率及降低血清肌酐●untreated,non-diabeticcontrol;■PM-treated,non-diabeticcontrol;○diabeticcontrol;△AG-treateddiabetic;□PM-treateddiabeticrats.动物实验表明：在STZ诱发的糖尿病鼠的模型中，AGE抑制剂吡哆胺和氨基胍可以明显降低糖尿病患者尿蛋白排泄率及血清肌酐水平。一个II期临床试验证实吡哆胺在1型和2型糖尿病中的安全性和耐受性均良好。DegenhardtTP,etal.KidneyInternational

.2002.

61:939–950.ThomasMC,GroopP.ExpertOpinInvestigDrugs.2011,20(8):1057-71.

糖尿病肾病诊治进展合并白蛋白尿/肾病的糖尿病患者的治疗建议在治疗合并白蛋白尿/肾病的糖尿病患者中，ACE抑制剂和ARBs都可使用:

在高血压或非高血压的1型糖尿病中–ACE抑制剂是首选药物

在高血压或非高血压的2型糖尿病中–ARBs是首选药物DiabetesCare.2002;25(1):S33糖尿病肾病诊治进展抗纤维化治疗肾小球及间质纤维化会明显推进糖尿病肾病的进程，因此抗纤维化治疗目前被视为非常有前景的治疗手段。但是某些致纤维化的细胞因子，还具有免疫功能，因此作用于这些细胞因子的药物，对免疫功能有较大影响。ThomasMC,GroopP.ExpertOpinInvestigDrugs.2011,20(8):1057-71.

糖尿病肾病诊治进展研究表明：伊马替尼可以抗肾小球及间质纤维化PDGF是糖尿病肾病中重要的纤维化介质，而伊马替尼可以减少PDGF受体的去磷酸化作用，从而表现出减少肾脏损伤和纤维化的作用。LassilaM.JAmSocNephrol16:363–373,2005糖尿病肾病诊治进展

蛋白激酶C抑制剂由于PKC在糖尿病肾病的发病机制中，有着重要而广泛的作用，故PKC抑制剂被作为治疗糖尿病肾病的新疗法，在近10年进行大量研究。ThomasMC,GroopP.ExpertOpinInvestigDrugs.2011,20(8):1057-71.

糖尿病肾病诊治进展实验证实:PKC抑制剂Ruboxistaurin可以明显降低尿蛋白排泄及肾脏纤维化Ruboxistaurin是一种口服PKC抑制剂，可以特异性选择性的抑制PKC-βI和PKC-βII。有实验证实，它可以明显降低尿蛋白的排泄及减轻肾脏纤维化已有试验证实，Ruboxistaurin可以明显降低2型糖尿病患者白蛋白的排泄，但是ACR降低不明显。ThomasMC,GroopP.ExpertOpinInvestigDrugs.2011,20(8):1057-71.KoyaD,etal.FASEBJ2000;14:439-47糖尿病肾病诊治进展抗氧化剂治疗目前针对抗氧化剂对糖尿病肾病作用的研究结论不一。大型的MicroHOPE研究证实，日服用400单位的维生素E对糖尿病患者的肾病进程没有明显作用。但一些小型的研究却表明小剂量的维生素E对糖尿病肾病有一定疗效。近来，还有一些小型的试验表明，抗氧化剂如Probucol、allopurinol及Bardoxolone等对于改善糖尿病肾病的进程有一定作用，但仍需更多的临床试验证实。ThomasMC,GroopP.ExpertOpinInvestigDrugs.2011,20(8):1057-71糖尿病肾病诊治进展NO治疗Sildenafil是一种cGMP特异性的强效5-磷酸二酯酶抑制剂，可以释放生物活性物质NO，而Dipyridamole也是一种5-磷酸二酯酶抑制剂，两者均有实验证实，可降低糖尿病肾病患者的尿蛋白排泄。KunoY,etal.BrJPharmacol.2011;162:1389-400OnozatoML.DiabetesResClinPract.2003;59:83-92LETO无糖尿病对照组OLETF-CON糖尿病组未给予药物治疗OLEFT-SIL糖尿病组给予Sildenafil治疗糖尿病肾病诊治进展饮食治疗糖尿病饮食：计算出理想体重，根据工作性质计算出每日所需总热量，碳水化合物占总热量50%~60%，脂肪占30%，蛋白质占15%(0.8~1.2g/kg)糖尿病肾病饮食：肾功正常者蛋白质0.8g/kg/d

肾功异常者蛋白质0.6g/kg/d糖尿病肾病诊治进展蛋白摄入限制T1DM临床肾病随机研究显示，限制蛋白质(0.6~0.8kg/d)和磷(500~1000mg/d)摄入能延缓GFR下降速率、降低血压、稳定肾功能。目前尚无T2DM限制蛋白摄入、延缓慢性肾衰进展的研究ZellerK,etal.NEJM,1991,324:78糖尿病肾病诊治进展戒烟

吸烟是心血管疾病危险因素，也是T2DM肾病的独立危险因素，加速肾功能恶化，单一戒烟就可使肾病进展的危险性下降30％。

DiabMetab,2000,Suppl4:54糖尿病肾病诊治进展纠正血脂异常DM尤其伴肾病者血脂异常多见，一组荟萃分析（13项研究，253例DM）显示他汀类能降低尿蛋白、保护GFR，其机制不能完全用胆固醇改变来解释。

KidneyInt2001;59:260糖尿病肾病诊治进展终末期糖尿病肾病替代治疗方式选择