NKT细胞淋巴瘤周剑峰

NK细胞增殖性(Xing)疾病同济医院血液内科周剑峰2015年06月07日第一页，共五十六页。T和(He)

NK细胞肿瘤的分类：WHO2008WHO2008:thematureT-cellandNK-cellneoplasmsT-cellprolymphocyticleukemiaT-celllargegranularlymphocyticleukemiaChroniclymphoproliferativedisorderofNK-cells*AggressiveNKcellleukemiaSystemicEBV+

T-celllymphoproliferativediseaseofchildhood(associatedwithCAEBV)Hydroavacciniforme-likelymphomaAdultT-cellleukemia/lymphomaExtranodalNK/Tcelllymphoma,nasaltypeEnteropathy-associated

T-celllymphomaHepatosplenicT-celllymphomaSubcutaneouspanniculitis-likeT-celllymphomaMycosisfungoidesSézarysyndromePrimarycutaneousCD30+

T-celllymphoproliferativedisorder    Lymphomatoidpapulosis    Primarycutaneousanaplasticlarge-celllymphomaPrimarycutaneousaggressiveepidermotropicCD8+

cytotoxicT-celllymphoma*Primarycutaneousgamma-deltaT-celllymphomaPrimarycutaneoussmall/mediumCD4+

T-celllymphoma*PeripheralT-celllymphoma,nototherwisespecifiedAngioimmunoblasticT-celllymphomaAnaplasticlargecelllymphoma(ALCL),ALK+Anaplasticlargecelllymphoma(ALCL),ALK−*第二页，共五十六页。2001WHO2008WHOCommentsAngioimmunoblasticLymphomaAngioimmunoblasticLymphomaDefinitionoforigincellAnaplasticLargeCellLymphoma2variantsbasedonALK(+/-)expressionPrognosticimportanceUnspecifiedPeripheralT-cellLymphomaPeripheralT-cellLymphomasnotOtherwiseSpecified3variants:lymphoepitelioidlymphoma,Tzonelymphoma(2001WHO)andfollicularlymphoma(2008WHO)T/NK-celllymphoma,nasaltypeT/NK-celllymphoma,nasaltypeNochangesEntheropathy-associatedT-celllymphomaEntheropathy-associatedT-celllymphomasTwovariants:classicalandmonomorphictypeswithgeneticchangescommontobothHepatosplenicT-celllymphomaHepatosplenicT-celllymphomaNochangesSubcutaneouspanniculitis-likeT-celllymphomaSubcutaneouspanniculitis-likeT-celllymphomaOnlyabandassociatedwithautoimmunedisorderMycosisfungoidesMycosisfungoidesNewstagingandnewinformationaboutpathogenesisSézarysyndromeSézarysyndromeNewmarkersPrimarycutaneousanaplasticlargecelllymphomaPrimarycutaneousanaplasticlargecelllymphomaRecognitionofCD8+casesLymphomatoidpapulosisLymphomatoidpapulosisThreehistologicaltypesPrimarycutaneousgamma-deltaT-celllymphomaThreehistopathologicpatterns:epidermotropic,dermic,andsubcutaneoussubtypesPrimarycutaneousCD8+aggressiveepidermotropiccytotoxicT-celllymphomaProvisionalentityPrimarycutaneousCD4+small/mediumT-celllymphomaProvisionalentityBlasticNK-celllymphomaPlasmocytoiddendriticcellneoplasmNowitisoneofthemyeloidneoplasmsT-cellprolymphocyticleukemiaT-cellprolymphocyticleukemiaNochangesT-celllargegranularlymphocyticleukemiaT-celllargegranularlymphocyticleukemiaNewetiologicalfeaturesandnewmarkersChroniclymphoproliferativedisorderofNK-cellsProvisionalentityAggressiveNK-cellleukemiaAggressiveNK-cellleukemiaNochangesAdultT-cellleukemia/lymphomaAdultT-cellleukemia/lymphomaDefinitionoftheregulatoryT-cellnormalcounterpartT和NK细胞肿瘤分(Fen)类的主要变化第三页，共五十六页。EBV相关淋巴增殖性疾(Ji)病JKoreanMedSci.2008Apr;23(2):185-92.第四页，共五十六页。EBV相关T/NK细胞增(Zeng)殖性疾病JDermatol.2014;41(1):29-39.第五页，共五十六页。潜伏性感染，不是裂解式(Shi)感染，抗病毒治疗无效第六页，共五十六页。NK/T细(Xi)胞淋巴瘤第七页，共五十六页。NK/T细胞淋巴瘤亚(Ya)型分布NK/T细胞淋巴瘤占到所有PTCL的10.4%JClinOncol,2008,26(25):4124-30第八页，共五十六页。第九页，共五十六页。NK/T细(Xi)胞淋巴瘤特征分为鼻型(68%)和非鼻型(26%),其他为侵袭型（6%）病理表现：形态多样，表现为血管中心性、大量坏死和血管浸润表型：大部分为NK细胞（EBV+，CD56+）第十页，共五十六页。鼻型与(Yu)非鼻型NK/T细胞淋巴瘤鼻型非鼻型侵犯部位上呼吸皮肤、睾丸、胃肠道疾病晚期27%68%肿块>5cm12%68%超过2个鼻外病灶16%55%LDH升高45%60%B症状39%54%5年OS率42%9%中位OS19月4月第十一页，共五十六页。鼻型与非(Fei)鼻型NK/T细胞淋巴瘤Nasaltype:41%Non-nasal:22%Nasaltype:34%Non-nasal:13%AnnOncol2008;19:1477-1484第十二页，共五十六页。放疗在NK/T细(Xi)胞淋巴瘤中的地位仅早期患者可作为根治手段，其余多数与化疗联用第十三页，共五十六页。什么样的NK/T细胞淋巴瘤可(Ke)以单纯放疗？Nasal

versusextra-nasalthestageofthediseaseStageIdiseasearefurtherstratifiedbasedonriskfactorsAge≥60years,Bsymptoms,ECOGperformancestatus≥2RegionallymphnodeinvolvementLocaltumorinvasionElevatedLDHHighKi-67stainingEBVDNA≥6.1x107copies/mL第十四页，共五十六页。更新了治疗方案后，化疗是(Shi)必不可少的治疗手段局限期鼻型NK/T细胞淋巴瘤单纯放疗RR和CR分别达78-94%和66-94%，但5y-OS和中位OS仅分别为35%-83%和50%患者出现皮肤、骨髓、睾丸、内脏和淋巴结侵犯较常见化疗仍然是必不可少的治疗手段第十五页，共五十六页。NK/T细(Xi)胞肿瘤具有不同寻常的表型特征第十六页，共五十六页。含门冬酰胺(An)酶的方案第十七页，共五十六页。SMILE方(Fang)案Smile方案Steroid(DXM)40mg,iv,d2-4MTX2g/m2,iv,d1IFO1.5g/m2,iv,d2-4L-ASP6000U/m2,iv,d8,10,12,14,16,18,20Etopside100mg/m2,iv,d2-4G-CSF从第6天开始解救，wbc>5000/mlYamaguchiM,etal.JCO,2011;29(33):4410-6第十八页，共五十六页。SMILE方案(An)疗效及毒性CR率45%,CR+PR79%1y-OS55%毒性反应：92%患者出现IV度骨髓抑制，61%出现感染8%出现早期死亡YamaguchiM,etal.JCO,2011;29(33):4410-6第十九页，共五十六页。AspaMetDex方(Fang)案Steroid（DXM）,40mg,d1-4,poMTX3.0g/m2,d1,ivdripIFO1.5g/m2,iv,d2-4L-Asp6000U/m2,d2,4,6,8,imEtopside100mg/m2,iv,d2-4JaccardA,etal.Blood,2011,117:1834-1839.

Smile方案Steroid(DXM)40mg,iv,d2-4MTX2g/m2,iv,d1IFO1.5g/m2,iv,d2-4L-ASP6000U/m2,iv,d8,10,12,14,16,18,20Etopside100mg/m2,iv,d2-4第二十页，共五十六页。近(Jin)期疗效和毒性近期疗效18例可评价，14例获得缓解（78%），11例完全缓解（61%）3例治疗中死亡14例有效患者，6例在治疗结束后9个月内复发第二十一页，共五十六页。AspaMetDex方案

远(Yuan)期生存中位OS12.2个月无效患者4.2个月有效后进展患者3.6个月PFS12.2个月第二十二页，共五十六页。晚(Wan)期结外NK/T细胞淋巴瘤治疗

GOLD方案Efficacyofgemcitabinecombinedwithoxaliplatin,L‑asparaginaseanddexamethasoneinpatientswithnewly‑diagnosedextranodalNK/T‑celllymphomaG：gemcitabine1g/m2，d1，D8O：Oxaliplatin100mg/m2，d1L：L-Asparaginase10,000U/m2，d1-5D：dexamethasone40mg，d1-414-daycycle，AnnArborI/II期化疗后给予IFRT2008-2012新诊断的ENKTLGuoHQ,LiuL,WangXF,LinTY,etal.MolClinOncol.2014Nov;2(6):1172-1176第二十三页，共五十六页。GOLD方(Fang)案GuoHQ,LiuL,WangXF,LinTY,etal.MolClinOncol.2014Nov;2(6):1172-1176第二十四页，共五十六页。GOLD方(Fang)案3YsPFS57%3YsOS74%1Ys

PFS87%vs66%P<0.0011Ys

OS98%vs75%P<0.001GuoHQ,LiuL,WangXF,LinTY,etal.MolClinOncol.2014Nov;2(6):1172-1176第二十五页，共五十六页。GOLD方(Fang)案GOLD的方案治疗ENKL获得很高的ORR（91%），CR率62%，PR率29%3年OS74%，PFS57%AnnArbor分期是预后的重要影响因素，III/IV期患者的OS/PFS明显低于I/II期患者GuoHQ,LiuL,WangXF,LinTY,etal.MolClinOncol.2014Nov;2(6):1172-1176第二十六页，共五十六页。同(Tong)步/序贯化放疗（重点解决I/II期）ConcurrentSequentialBlood.2013;121(25):4997-5005.第二十七页，共五十六页。NCCN指(Zhi)南第二十八页，共五十六页。Blood.2013;121(25):4997-5005.第二十九页，共五十六页。NK/T细胞淋巴瘤：现(Xian)状点评早期疾病解决比较好，强调放疗结合化疗(同步或序贯);化疗方案明显改进，许多过去的放化疗结论需要重新考虑;晚期NK/T疾病尚无标准方案，需要临床试验及持续改进;NK/T细胞淋巴瘤晚期疾病将会成为关注的重点第三十页，共五十六页。血浆EBV-DNA定(Ding)量评估EBV相关肿瘤最精确的指标，与肿瘤负荷、分期、进展正相关BoneMarrowTransplant.2003;31(2):105-11;Blood.2004;104(1):243-9第三十一页，共五十六页。SMILE方案治疗后血浆EBV-DNA

定量与预后的关(Guan)系预测DFS和OS最有价值的独立预后参数Leukemia.2014;28(4):865-70PersistentlyundetectablePersistentlydetectable<presentationPersistentlydetectable>presentation第三十二页，共五十六页。ANKL第三十三页，共五十六页。EBV持续感染与基(Ji)因组不稳定第三十四页，共五十六页。ANKL的体细胞高频(Pin)突变第三十五页，共五十六页。Themostcommonabnormalities,unbalancedchromosomalabnormalities.NospecificchromosomalabnormalitiesassociatedwithANKLhadbeenidentified第三十六页，共五十六页。ANKL的(De)诊断要点ANKL是一种罕见但具有高度侵袭性的NK细胞肿瘤急骤起病，病情凶险，生存期仅2周~2个月高度侵袭性经过：不明原因高热、血象三少、肝脾淋巴结肿大、凝血功能异常、噬血细胞综合征、多器官功能衰竭异常NK细胞免疫表型EB病毒DNA阳性IgH/TCR受体基因重排阴性外周血/骨髓找到形态幼稚的大颗粒淋巴细胞第三十七页，共五十六页。ANKL的PET-CT：25%（阴性）37.5%（特(Te)异性）,37.5%（非特异性）第三十八页，共五十六页。ANKL流(Liu)式诊断要点TranslRes.2014;163(6):565-77第三十九页，共五十六页。治疗(Liao)策略第四十页，共五十六页。诊疗策(Ce)略识别免疫表型异常的NK细胞是诊断的关键及时诊断，纠正初诊时合并的噬血细胞综合征非常重要早期使用含L-ASP的化疗方案、序贯allo-SCT是目前最可能有效的治疗策略。未来的治疗策略更新中血浆EBV-DNA是监测肿瘤负荷、评价预后的独立参数第四十一页，共五十六页。慢性活(Huo)动性EBV感染（CAEBV）第四十二页，共五十六页。CAEBVPostepyHigMedDosw,

2013;67:481-490第四十三页，共五十六页。CAEBV的(De)发病进程PatholInt.2008;58(4):209-17.CAEBVENK/TL&ANKL第四十四页