仿制品RTD稳定纯实立v2

稳定纯实立

——原研的力(Li)量主讲人：时间：第一页，共三十二页。为什么有些药物常(Chang)温下储存也会变质？第二页，共三十二页。药品变质是偶(Ou)然的吗？

在夏季、潮湿药房贮存情况下的晶型I产品出现变色第三页，共三十二页。引发药物储存(Cun)和用药安全的广泛讨论“相对来说，采用铝塑泡罩等独立包装的药品比瓶装药，在防潮、避光、隔离空气等方面更具有优势，有利于增加药物的稳定性”……“即使是同样化学成分的药物，由于制作工艺不同，药品的疗效和稳定性也可能不一样，也会有不同的储存要求”第四页，共三十二页。

1832年俄国科学家乌勒(F.WÖhler)首次发现固体化学物质的多晶型现象；(同质异晶)

国际上从1980’s年开始采取“药用晶型”专利保护和产品质量控制

;

(结构专利，晶型专利)

我国此项研究起步晚，与国外差距明显。目前《中国药典》仅对2个药品（甲苯咪唑，棕榈氯霉(Mei)素）规定晶型检查追本溯源：晶型药物(polymorphicdrugs)第五页，共三十二页。

阿司匹林二种晶型：晶Ⅱ型比Ⅰ型溶出速率快50%,等量口服血药浓度高70%

利福定四种晶型：晶Ⅰ型、晶Ⅳ型为有效晶型，晶Ⅱ型和晶Ⅲ型为无效晶型尼群地平四种晶型：晶Ⅳ型为优势晶型，生物利用度高且稳定，国产品为未进行晶型控(Kong)制的混合物，以晶Ⅰ型为主。优势药物晶型举例第六页，共三十二页。欧洲(Zhou)上市中国上市全面采用晶型II1997年上市之初为晶型I2001年2002年申请晶型II专利晶型II与晶型I等效晶型II比晶型I更稳定波立维®及晶型的故事第七页，共三十二页。1.INN:InternationalNon-proprietaryName，国际非专(Zhuan)利名称3D结构赛诺菲公司筛选并确定氯吡格雷的两个多晶型结构：晶型I&晶型II

晶型I——单斜晶型立体构象

理化稳定性更高的结构理化稳定性较差α=β=γ=90°α=γ=90°β

晶型

II——正交晶型立体构象硫酸氢氯吡格雷INN1&多晶型第八页，共三十二页。FormIFormII氯吡格雷晶型II具有最佳的热力(Li)学稳定性相关专利号：ZL99807458.6

晶型

II

理化稳定性高，活性成分S-旋光异构体不易转化为杂质R-旋光异构体晶型II专利2019年才到期氯吡格雷晶型的转化过程第九页，共三十二页。氯吡格雷不同晶型的(De)比较晶型

II型

I型晶型不同带来的不同热力学特性稳定不稳定吸湿性非吸湿性吸湿生产过程固定装料按含水量装料贮存稳定性好差贮存条件 无特别要求遮光、密闭，干燥处保存第十页，共三十二页。某国产氯吡(Bi)格雷说明书

第十一页，共三十二页。波立维®稳定晶型(Xing)带来零储存优势保障药品安全有效！波立维®说明书第十二页，共三十二页。如何应对药物“隐性”变质带来的不良反(Fan)应风险

？第十三页，共三十二页。

R-旋光异构体无抗血小板活性人体耐受性差是氯吡格雷中最主要的(De)杂质成分通常规定R-旋光异构体的检测范围应该是:在原料生产阶段，含量不得高于1.0%在药品出厂前检测，含量不得超过1.0%

在达到药品的有效期检测，含量不得超过1.5%

晶型晶型I:不稳定，活性S型易转化为R型(失活)

晶型晶型II:

稳定，活性S型不易转化为R型氯吡格雷主要杂质：R-旋光异构体第十四页，共三十二页。

动物试验结果表明：R-旋光异构体含量在体内的升高，可导致皮疹、惊厥等不良反应早期的动物研究结果表明：波立维®进入体内后R-旋光异构体的手性反转(Zhuan)比例极低，绝大多数以S-旋光异构体在体内代谢起效，从而避免了不良反应的发生ReistMetal.DrugMetabolismandDisposition.2000;28:1405-1410氯吡格雷主要杂质：R-旋光异构体第十五页，共三十二页。

2003年,比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场现存的18种声称含氯吡格雷的波立维®仿制(Zhi)药；这18种仿制药的质量直接与波立维®

相比较18个copies,5个国家印度,中国,阿根廷,乌拉圭,多米尼加共和国不同氯吡格雷产品杂质含量测定－鲁汶大学研究结果第十六页，共三十二页。检(Jian)测方法说明每个样本都在室温40C、相对湿度75%条件下包装待检，包装即刻后分两个时间点分别测所有样本的纯度和杂质含量：Time0:包装完成即刻Time3m：初始包装后在上述规定的温度、湿度条件下存放3个月第十七页，共三十二页。

含量测定－9个仿制品低(Di)于允许范围95～105％含量<95%印度中国50%ofthesamplesdidnotcomplywiththe95–105%limitsforcontent第十八页，共三十二页。国产某(Mou)仿制品(No16)杂质含量高出波立维®近5倍第十九页，共三十二页。

美国药典（USP第24版):30分钟溶出达75%(Q≥75%)结果3批(Pi)原研94–96%样本:2个样品不符合规定No.3:仅51.3%No.13:60.9%Whentheothertimepointswerealsotakenintoaccount,severalcopiesshoweddifferent,muchfasterornonhomogeneous溶出度比较第二十页，共三十二页。波立维®与国(Guo)产氯吡格雷相比，

不良反应更少，安全性更佳11.王禹

等.中国急救医学，2006，26(7)：512-514.第二十一页，共三十二页。

召回八个批次声称含“氯吡格雷”的印度仿制药CHMP鉴于对这些生产厂GMP资质的考察，出于对上述仿制药质量的担忧，欧洲药政局发布召回通知

这些被(Bei)召回的氯吡格雷仿制品化合物结构为“苯磺酸氯吡格雷”，由同一家印度厂生产（GlochemIndustriesLtd）2010年3月25号欧洲药政局(EMA)发布公告第二十二页，共三十二页。生物(Wu)等效=临床等效？第二十三页，共三十二页。美国家庭医师学(Xue)会公告第二十四页，共三十二页。美国家庭医师学会—谨慎对待各种(Zhong)仿制药！AFFP根据美国药物使用委员会历时二年时间对仿制药品的研究结论在1998年年会上公布了“针对仿制药品的白皮书”，白皮书详细阐述了有关药物替换性的问题，并强调随意改换药物的危险性。在仿制药品许可中，其生物利用度是指仿制药品经测试反应具有原研发产品的利用度的±20%，因此仿制药的有效性和安全性难以得到完全的保证。很多仿制药品成份中含不同添加剂及内在成份物质，此有别于原研发药厂的药物，故认为不具有生物等效性。仿制药只是复制了原研发药的主要成分的分子结构，而原研发药中其他成份的添加于仿制药不同，因此两者有疗效差异。第二十五页，共三十二页。如何看待氯吡格雷晶型I与(Yu)晶型II的“生物等效性”药物浓度-时间过程等效不同于抗血小板活性等效新产品的生物等效不说明贮存期全程生物等效疗效的生物等效不代表安全性也生物等效第二十六页，共三十二页。临(Lin)床等效需大规模循证医学证据论证仿制药与原研药具有生物等效，但是由于药物原料、化学结构等方面的差异，在机体内的消化、吸收、代谢、排泄等过程就不可能完全一致，因此临床疗效上可能存在差异。1生物等效研究结果仅限于少数健康志愿受试人群。生物等效研究结果和真实世界疗效及安全性是否等同需要大规模循证医学证据论证。21.张程亮，杜光．国外对原研药和仿制药的临床治疗等同性评价研究进展[J]．药品评价，2010，07(20)：3-27．2.CarterBL.Equivalenceofgenericandbrand-namedrugsforcardiovasculardisease[J].JAMA.2009;301(16):1654;authorreply5-6.第二十七页，共三十二页。波立维®千万患者验(Yan)证，用信赖之选，与放心相伴12年安全有效的临床使用经验全球1.2亿患者接受治疗中国

80000患者临床研究证据中国

450万患者治疗经验第二十八页，共三十二页。附(Fu)

录第二十九页，共三十二页。75mg氯吡格雷(Lei)是动脉粥样硬化血栓形成的适宜治疗剂量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20DAY7DAY28氯吡格雷安慰剂10mg25mg50mg75mg100mg250mgb.i.d.-20-100102030405060Mean%Inhibition

血小板聚集抑制噻氯吡啶BoneuB,DestelleG(onbehalfofCAPRIEstudygroup).Plateletanti-aggregatingactivityandtoleranceofClopidogrelinatheroscleroticpatients.Thrombo&Haemo.1996;76(6):939-943第三十页，共三十二页。日本COM