镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药专家讲座

第四章镇静催眠药、抗癫痫药及抗精神失常药镇静催眠药抗癫痫药抗精神失常药

巴比妥类

苯并二氮杂卓类氨基甲酸酯类其它类

吩噻嗪类其它类药品化学课件.ppt/

职业学院课件教案下载镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第1页【学习要求】1、了解巴比妥类制备；2、熟悉巴比妥类、苯二氮卓类、吩噻嗪类构效关系；3、掌握镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药类型与基本结构；4、掌握经典药品苯巴比妥、地西泮、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪化学结构、理化性质及主要用途；熟悉其它经典药品结构特点及用途。镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第2页催眠镇静与剂量关系小剂量镇静中等剂量催眠大剂量深度抑制（麻醉）过量死亡（自杀）第一节镇静催眠药镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第3页一、巴比妥类321456巴比妥酸衍生物母核：丙二酰脲镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第4页（一）巴比妥类药品普通制备方法

巴比妥类药品制备，通常先在丙二酸二乙酯2位上引入对应取代基，再与脲或硫脲缩合成环，而不采取先成环再在5位上引入取代基方法，因为丙二酸二乙酯2位次甲基上氢原子比较活泼，易发生取代反应。普通以丙二酸二乙酯（苯巴比妥除外）为起始原料，在乙醇钠中与对应卤烃反应，生成二烃基丙二酸二乙酯，最终在乙醇钠催化下与脲或硫脲缩合，即可得到不一样巴比妥类药品。镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第5页镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第6页（二）巴比妥类药品普通性质物理性质：巴比妥类药品普通为白色结晶或结晶性粉末，熔点普通在96～205°C之间，加热后多能升华。干燥时在空气中稳定，通常情况下遇酸、碱、还原剂、氧化剂时，其主环不会破坏。不溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂。含硫巴比妥类药品有不适臭味。

镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第7页化学性质：

1.弱酸性

巴比妥类药品分子中含有内酰胺—CONHCO—结构，存在烯醇互变异构体，烯醇型显弱酸性。巴比妥类药品可与碱金属形成水溶性盐类，如钠盐可供做注射剂用。镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第8页注意：

巴比妥类药品酸性比碳酸还要弱，其钠盐属于弱酸强碱盐。水溶液显较强碱性，pH值普通在10左右。钠盐水溶液很不稳定,吸收空气中二氧化碳后析出药品沉淀。所以，本类药品钠盐水溶液，应防止与酸性药品配伍，还要防止与空气中二氧化碳接触。

镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第9页2.水解性

巴比妥类药品分子中含有酰脲—CONHCONHCO—结构，极不稳定，易发生水解开环反应。水解产物无生物活性，水解程度及产物与水解条件相关。其水溶液在pH低时较稳定，伴随pH升高反应速度加紧。巴比妥类药品钠盐水溶液室温放置，普通水解生成酰脲化合物。

镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第10页当巴比妥类药品与氢氧化钠一起加热时，即发生水解，并放出氨气（可使湿红色石蕊试纸变蓝）。镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第11页注意：巴比妥类药品钠盐极易水解，甚至在吸湿情况下也能引发分解，其水溶液显碱性，所以这类药品钠盐注射剂通常做成粉针剂，临用前配制为宜。镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第12页3.重金属成盐反应分子中含有—CONHCONHCO—结构，能与重金属盐反应形成有色或不溶性配合物。此性质可供判别用。镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第13页（1）与硝酸银试液反应：巴比妥类药品与碳酸钠反应先形成钠盐，再与硝酸银反应生成一银盐沉淀，在碳酸钠试液中形成可溶性银钠盐。若与过量硝酸银试液反应，则形成不溶性二银盐沉淀。镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第14页（2）与吡啶和硫酸铜反应：巴比妥类药品与吡啶和硫酸酮试液反应，生成紫色配合物。含硫巴比妥为绿色。此反应可区分巴比妥类和含硫巴比妥类药品。镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第15页（3）与硝酸汞试液反应：巴比妥类药品与硝酸汞试液反应，生成可溶于过量试剂和氨试液中白色胶状沉淀。镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第16页（三）构效关系巴比妥类药品作用快慢、强弱与药品解离常数pKa和脂水分配系数相关。巴比妥类药品药效与C5及其它位置上取代基亲密相关。镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第17页1.C5上两个氢原子必须都被取代，才含有镇静催眠作用。取代基能够是烷烃、卤烃、芳香烃或烯烃或两个之一为烯烃或芳烃。两个取代基碳原子总数应在4～8之间为好，使脂水分配系数保持一定比值，展现良好催眠作用。碳原子总数为4时，开始出现镇静催眠作用；7～8时作用最强；而多于8个碳原子时，其作用降低，还可造成化合物产生惊厥作用。在C5上引入苯环。镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第18页如:苯巴比妥，含有抗癫痫作用镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第19页2.C5上取代基假如是芳香烃或脂肪烃，在人体内代谢较慢，作用时间相对较长。假如是不饱和烯烃，在体内氧化代谢则较快，作用时间也较短。如：苯巴比妥作用时间为中时，司可巴比妥作用时间为短时镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第20页3.C2上氧原子被硫原子取代，如硫喷妥钠，因为脂溶性强，易经过血脑屏障，进入中枢神经系统速度快。所以起效快，而作用时间较短。临床上多作为静脉麻醉药。

镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第21页4.N1、N3亚胺上氢原子同时被取代产物，无催眠作用。仅有一个氢原子被甲基取代，可降低酸性，增加脂溶性，生成起效快，作用时间短巴比妥类物。如己琐巴比妥，是临床应用超短时催眠和静脉麻醉药。

镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第22页（四）经典药品苯巴比妥

Phenobarbital异戊巴比妥Amobarbital镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第23页二、苯并二氮杂卓类

苯并二氮杂卓类是上世纪50年代后期发展起来一类镇静催眠药，同时还含有抗焦虑、抗惊厥及中枢性肌肉松弛作用。1957合成了本类药品中第一个化合物氯氮卓。当前这类药品达40各种，因为其毒副作用较小，在临床上已成为镇静、催眠、抗焦虑首选药品。

镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第24页苯环和七元亚胺内酰胺环并合母核镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第25页研究这类药品体内代谢时发觉，这类药品在体内经氧化、甲基化等生化转化，生成活性代谢产物，依然有安定作用，其作用强度与地西泮相当，已应用于临床。

ClONNClOHHONNClOHH奥沙西泮劳拉西泮镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第26页在苯并二氮卓环1，2位并合三唑环，能增加这类药品代谢稳定性和对受体亲和力，生物活性显著提升，如艾司唑仑（舒乐安定）、阿普唑仑（甲基三唑安定）、三唑仑等，都是临床广泛应用镇静催眠及抗焦虑药。如阿普唑仑镇静作用为安定25～30倍。催眠作用也是安定三倍以上。艾司唑仑

Estazolam

镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第27页经典药品：地西泮

Diazepam

奥沙西泮

Oxazepam镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第28页三、氨基甲酸酯类

最早用于临床氨基甲酸酯类药品是氨基甲酸乙酯（乌拉坦）。在研究丙二醇氨基甲酸酯衍生物时，于1951年发觉甲丙氨酯（眠尔通）。主要用于治疗神经官能症焦虑、担心及失眠，也用于精神担心性头痛及眩晕症。CH3CH2CH2CH3CH2OCONH2CCH2OCONH2甲丙氨酯

镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第29页四、其它类（一）哌啶二酮类

C6H5NC2H5OOCH3HC2H5NOOH格鲁米特

贝美格

镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第30页（二）喹唑酮类衍生物CH3ORNNRCH3Cl__甲喹酮甲氯喹酮镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第31页（三）醛类醛类药品中水合氯醛是最早用于催眠有机药品。含有作用可靠、生产方便、性质稳定等优点，所以在临床上长久使用，至今仍为许多国家法定药品。

OH

OH

CHCl3C2，2，2-三氯-1，1-乙二醇，又名水合三氯乙醛

镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第32页物理性质：白色或无色透明结晶。有刺激性特臭，味微苦。在空气中能逐步挥发，露置空气中能潮解而出现部分液化。在水中极易溶解，易溶于乙醇、氯仿及乙醚。熔点57℃。镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第33页化学性质：水溶液久置，会慢慢发生水解,加热分解更加快。分解产物为盐酸、三氯乙酸等。镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第34页本品水溶液加入氢氧化钠试液加热，则生成氯仿和甲酸盐使溶液发生浑浊，微热后放置，即形成澄明二液层，并产生氯仿特臭。在分解后溶液中加入苯胺，生成含有恶臭味异腈化苯。可供判别。

镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第35页水合氯醛有令人不愉快臭味，对胃肠道也有一定刺激性。所以，可做成三氯乙醇加合物、半缩醛等前体药品。如氨基甲酸乙酯水合氯醛加合物，三氯乙醇磷酸酯等。三氯乙醇磷酸酯Cl3CCH2OPOOHOH镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第36页第二节

抗癫痫药

癫痫发病机理尚不十分清楚。普通认为，与不一样病因引发脑部灰质神经元群过分放电相关。癫痫分为大发作、小发作和精神运动性发作三种类型。

镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第37页抗癫痫药是一类对癫痫病含有预防和控制其发作药品。

最早用于临床抗癫痫病药是溴化钾，其次是苯巴比妥。苯巴比妥C2上羰基被亚甲基取代，得扑米酮，对癫痫大发作和精神运动性发作有效。将苯巴比妥分子中羰基去掉一个，得乙内酰脲类化合物，如苯妥英，对癫痫大发作和精神运动性发作都有疗效。用—CH2—取代乙内酰脲分子中-NH-得丁二酰亚胺类化合物乙琥胺，对癫痫小发作效果好。

镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第38页苯妥英钠扑米酮苯妥英乙琥胺镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第39页苯二氮卓类中地西泮、硝西泮，在临床上也作为抗癫痫病药使用。近年来还发觉苯并氮杂卓类中卡马西平，对其它药品难以控制成年人精神运动性癫痫和癫痫大发作有效。脂肪酸类丙戊酸钠和丙戊酰胺也都含有很好抗癫痫效果。镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第40页苯妥英钠

PhenytoinSodium化学学名为5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐，又名大伦丁钠。

镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第41页物理性质：本品为白色结晶性粉末。无臭，味苦。微有吸湿性。易溶于水，溶于乙醇，在氯仿和乙醚几乎不溶。

镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第42页化学性质：本品水溶液呈碱性，露置空气中吸收二氧化碳析出苯妥因，使溶液变混浊。故苯妥英钠及水溶液均应密闭保留，临用时新鲜配制。镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第43页游离苯妥英加氨试液，形成铵盐溶解，继续滴加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀。镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第44页本品水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀。此沉淀不溶于氨试液。

镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第45页药理作用：本品含有抗癫痫和抗心律失常作用，是癫痫大发作首选药。还可用于癫痫连续状态。对癫痫小发作无效。也用于治疗三叉神经痛、坐骨神经痛及一些心律失常。

镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第46页其它药品：卡马西平Carbamazepine本品对癫痫精神运动性发作最有效。对大发作、不足发作和混合型癫痫也有疗效。还能够用于治疗外周神经痛。

镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第47页第一节镇静催眠药抗精神失常药是一类对精神疾病有治疗作用药品。自上世纪50年代氯丙嗪用于治疗精神病以来，这类药品发展快速。本类药品属于多巴胺受体阻滞剂，对精神活动含有选择性抑制作用。在不影响病人意识清醒情况下，能消除躁狂不安、忧郁、焦虑、精神错乱等症状。抗精神失常药品按化学结构分类，可分为吩噻嗪类和其它类。

镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第48页一、吩噻嗪类氯丙嗪（chlorpromazine）是吩噻嗪类代表药。上世纪50年代初，在研究抗组织胺药异丙嗪构效关系时发觉氯丙嗪，并用于临床。氯丙嗪发觉，开辟了精神病化学治疗新领域。氯丙嗪即使疗效必定，但不良反应较多。镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第49页吩噻嗪环12345678910镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第50页在吩噻嗪类构效关系研究中发觉：2位被氯、三氟甲基、乙酰基等吸电子基取代，其抗精神病作用加强，其中CF3＞Cl＞COCH3＞H。吩噻嗪环上氮原子（10位）与侧链碱性氨基之间相隔3个碳原子，是本类药品基本特征。缩短或延长碳链都会对其生理活性产生影响。10位侧链末端碱性氨基，能够是叔胺、二甲氨基，也可是杂环，其中以哌嗪衍生物疗效最好。

侧链上含有脂肪酸酯吩噻嗪类药品，药效维持时间延长。

镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第51页经典药品：盐酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochloride化学学名为N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐，又名冬眠灵。

镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第52页物理性质：本品为白色或乳白色结晶性粉末。微臭，味极苦。有吸湿性。极易溶于水，易溶于乙醇及氯仿，不溶于乙醚及苯。熔点194~198℃。

镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药第53页化学性质：本品水溶液显酸性，2.5％水溶液pH值为4～5。与碳酸钠、巴比妥类药品钠盐溶液相遇，可生成沉淀。所以，与碱性药品配伍时，应引发注意。本品结构中吩噻嗪母核性质不稳定，易被氧化变质。在空气或日光中放置，渐变为红色。在水溶液中加入抗氧剂，对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维