药物作用的基本原理专家讲座

第二章

药品作用基本原理药物作用的基本原理第1页本章内容1.生物靶点2.药品与靶点作用化学本质3.药品结构与药效关系药物作用的基本原理第2页药品在生物体内能够发挥各种生理作用，本质在于药品与生物体内各种靶点产生特异性和非特异性结合，从而影响生物各种生理过程。依据药品与靶点在分子水平上作用方式，药品分为两种类型：非特异性结构药品（StructuralNonspecificDrug)和特异性结构药品（StructuralSpecificDrug)。第一节生物靶点药物作用的基本原理第3页非特异性结构药品与药品其化学结构关系较小，主要受药品理化性质影响。如全身麻醉药，主要是一些低沸点卤代烃，醇，醚，烯烃等，作用强度主要受药品脂水分布系数影响。药物作用的基本原理第4页特异性结构药品作用主要经过药品分子与受体（生物大分子）有效结合，包含在立体空间上互补、电荷分布上匹配、以及其它各种分子间相互作用。药物作用的基本原理第5页药品作用生物靶点受体(包含离子通道）酶核酸载体蛋白类脂糖类在当前上市药品中，以受体为靶点占58％，以酶为靶点占22％，核酸占3％，其它靶点占17％。药物作用的基本原理第6页一、受体受体是位于细胞膜或细胞内能识别对应化学信使并与之结合，产生一些生物学效应一类物质。受体含有饱和性、亲和性和特异性等特征。1、受体分类受体细胞质膜受体细胞内受体通道性受体G蛋白偶联受体催化性受体药物作用的基本原理第7页药物作用的基本原理第8页（1）通道性受体通道性受体是细胞膜上跨膜蛋白质，受体本身组成离子通道，能识别配体并与其特异性结合。当受体与配体结合后，分子构象改变，使其离子通道打开，选择性地促进细胞内外离子快速流动，产生极化或去极化作用。在几个毫秒内引发膜电位改变，从而传递信息，产生生物效应。（2）G蛋白偶联受体这类受体共同作用模式为：受体与配体结合后，造成受体变构，之后受体在胞浆侧与G蛋白结合，后者再激活或抑制质膜上一定酶。改变了活性酶可催化（或抑制）胞内信使分子产生或降低，引发特定生物学效应。药物作用的基本原理第9页（3）催化性受体受体本身就含有酶活性，这类受体在结构上分为三个区域：①位于质膜外配体结合区域；②跨膜区域；③处于胞浆侧催化区域，含有酶活性。当配体与受体结合时，可激活受体胞内区酶活性，进而影响细胞内信息传递体系，产生生物效应。（4）胞内受体这类受体位于可溶性胞浆或细胞核内，脂溶性配体分子透过质膜进入胞内，与胞浆或核内受体特异结合，调整某一特异基因转录、表示，从而调整靶细胞代谢。药物作用的基本原理第10页二、化学信使化学信使主要有神经递质和激素化学信使与受体结合开启很多生理活动，在此过程中，化学信使能够不进入细胞。药物作用的基本原理第11页（1）神经递质神经递质是由神经末梢释放一些化学物质，用于神经系统向细胞传递信息，通常是一些小分子化合物，如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺和5－羟基色胺等。药物作用的基本原理第12页（2）激素激素由尤其腺体或细胞分泌，随血液流遍全身并激活全部能识别它们受体。如：皮质激素、性激素、生长激素、胰岛素等。药物作用的基本原理第13页三、作用于受体药品药品受体拮抗剂受体激动剂直接作用激动剂间接作用激动剂直接作用拮抗剂间接作用拮抗剂药物作用的基本原理第14页药品能与受体直接结合，激动受体而产生效应药品。其中有分为完全激动剂和部分激动剂。（1）直接作用激动药（2）间接作用激动药经过各种间接方式来增强内源性配体作用，通常这种药经过增加内源性配体水平或延长内源性配体作用时间。药物作用的基本原理第15页（3）直接作用拮抗药药品能与受体结合，含有较强亲和力而无内在活性，并可拮抗激动剂药品。（4）间接作用拮抗药间接作用拮抗药经过各种间接方式来降低内源性配体对受体作用。药物作用的基本原理第16页四、作用于酶药品1、酶抑制剂这类药品作用对象是酶本身，经过各种作用方式，降低或消除酶功效，从而影响由该酶催化特定反应而发挥疗效作用。酶催化过程药物作用的基本原理第17页酶作用机制药物作用的基本原理第18页2、酶抑制剂类型（1）竞争性抑制剂竞争性抑制剂与天然底物竞争酶活性位点药物作用的基本原理第19页（2）非竞争性抑制剂非竞争型抑制剂结合在酶变构位点上，使酶活性位点发生变形，使其不能与正常底物结合。药物作用的基本原理第20页（3）不可逆抑制剂不可逆抑制剂普通与酶氨基或羟基发生共价结合，使酶结构和功效发生不可逆改变，从而完全失活。药物作用的基本原理第21页1、DNA嵌入剂这类药品以嵌入折叠碱基正确方式与DNA结合，引发DNA双螺旋扭曲，从而抑制DNA复制，阻止蛋白质合成。主要有抗菌药品和抗肿瘤药品。五、作用于核酸药品药物作用的基本原理第22页2、烷化剂烷化剂含有一个亲电性官能团，能够与DNA或RNA上碱基进行反应，破坏DNA或RNA正常功效。药物作用的基本原理第23页3.链切断剂一些药品能够与DNA反应，造成DNA链被切断，造成细胞死亡。药物作用的基本原理第24页4、反义治疗药品一些含有特殊结构寡核苷酸，含有与靶mRNA碎片互补碱基对结构，所以能够结合到mRNA特定部位，阻断目标蛋白质合成。药物作用的基本原理第25页六、作用于载体蛋白药品载体蛋白是一类特殊蛋白质，能够自由地在细胞膜上游动，到达细胞内外表面，在生物体内负责转运主要极性分子，使之经过细胞膜。药物作用的基本原理第26页载体蛋白抑制剂一些药品能够抑制载体蛋白转运它自然宿客。如三环类抗抑郁药品，可卡因等。药物作用的基本原理第27页七、作用于类脂药品细胞膜是由磷脂双分子层组成薄膜，含有疏水性，水、离子和极性分子必须借助离子通道或载体蛋白才能进入细胞。全身麻醉药如乙醚、氯仿等能够溶解在细胞膜内，增加细胞膜流动性而产生麻醉作用。药物作用的基本原理第28页一些抗菌药品能够在细菌细胞膜上形成通道，使得离子和其它极性小分子能够自由进出细胞，从而杀死细菌。如多黏菌素等。药物作用的基本原理第29页另外还有少数药品能够与类脂载体作用，如万古霉素能够与运输糖肽类脂载体作用，从而抑制细菌细胞壁构建。药物作用的基本原理第30页八、作用于糖类药品糖类在以前极少作为药品作用靶点，然而近年来研究表明糖类，尤其是细胞表面糖类对于细胞识别、联络和黏合含有主要意义。将有很大希望作为新型抗肿瘤、抗病毒、避孕药品作用靶点。药物作用的基本原理第31页第二节

药品与靶点作用化学本质药品与靶点相互作用包含各种分子间作用,如离子键,氢键,配位键,共价键,疏水作用,范德华力,电荷转移复合物,偶极-偶极作用等.药物作用的基本原理第32页几个分子间作用类型-作用药物作用的基本原理第33页1.共价键键能普通大于10kCal•mol-1键，没有酶催化，不可能断裂。多数药品不与受体或生物大分子形成共价键。但一旦形成共价键结合，受体就不能再复原，这类药品含有较大毒性或效用很长。药物作用的基本原理第34页2.氢键

氢键仅短距离有效，在生理情况下，药品分子中含有孤对电子O，N和卤素尤其是F能与受体，生物大分子间形成氢键，药品与受体相互作用中氢键非常主要，另外氢键对增加药品溶解度起主要作用。药物作用的基本原理第35页3.静电作用静电键包含离子－离子相互作用，偶极－偶极相互作用和离子－偶极相互作用。当同时存在氢键等短距离键时，静电键可得到加强。药物作用的基本原理第36页4.范德华力

分子间范德华引力由组成份子原子所提供，又称为色散力。引力强度随相对原子质量增大而增大。当药品分子和生物大分子接触时，尤其是药品和受体结构可到达相嵌互补时，这种引力将对药品-受体复合物稳定性有较显著影响。药物作用的基本原理第37页5.疏水性相互作用在水中烃类或烃结构部分可相互吸引，排挤水分子，所以描述为疏水性。药品与蛋白质（包含受体和酶）相互作用中亦存在疏水性相互作用,药品（尤其是脂溶性药品）和血浆蛋白结合时，疏水性相互作用是一个显著原因。药物作用的基本原理第38页药物作用的基本原理第39页6.电荷转移相互作用富电子分子（电子供体）和缺电子分子（电子受体）间可经过电荷转移相互作用形成复合物，这种作用相距较远。药品-受体相互作用经常存在电荷转移相互作用，在一些情况中是药品作用机制最初阶段。药物作用的基本原理第40页7.配位键

由电荷密度低金属离子和电荷密度高配体之间成键.药物作用的基本原理第41页8.-作用

平面芳香环之间一个特殊作用力,使芳香环趋向以平行方式排列.药物作用的基本原理第42页药品-受体作用强度作用类型强度(kCal/Mol)共价键15-110离子键5-10配位键2-5静电作用1-7氢键1-7电荷转移1疏水作用1范德华力0.5-1-作用0.5-1药物作用的基本原理第43页各种分子间作用力协同！莨菪碱类药品与M胆碱受体作用药物作用的基本原理第44页第三节药品结构与活性关系药品化学结构与药品活性之间关系,称为构效关系(Structure-ActivityRelationships,SAR)药物作用的基本原理第45页一、药效团早期研究发觉,含有类似生物活性化合物很多含有共同结构单元,称为药效团(pharmacophore).药物作用的基本原理第46页肌肉松弛药药效团吗啡（镇痛药）N-甲基吗啡（肌松药）烟碱（杀虫剂）N-甲基烟碱（肌松药）药物作用的基本原理第47页二、药品与受体结构互补性药品作用位点通常是生物大分子（蛋白质，核酸等）上一个小区域，在三维空间上含有一定特异性和相对刚性结构。药物作用的基本原理第48页

药品与受体互补性需要两个方面匹配：药品与受体在电荷分布上匹配药品与受体在空间排列上匹配药物作用的基本原理第49页非甾类抗炎药结构特征

及其与受体互补性药物作用的基本原理第50页三、药品理化性质与药效关系药品进入体内后,需要经历吸收/分布/起效/代谢和排泄（ADME)等过程,药品活性受到药品代谢性质以及与靶点结合能力影响.药品最主要理化性质包含溶解度(Solubility),分配系数(Partitioncoefficient),离解度(degreeofionization),氧化还原电势(oxidiation-reductionpotentials)等.药物作用的基本原理第51页1、药品溶解度和分配系数物质在极性溶剂（如水）和非极性溶剂（如类脂）中浓度百分比叫分配系数。药品在生物体内主要是在水和脂肪、类脂之间分配，故通常称脂水分配系数，可用下式表示：P＝Co/CwlgP＝lgCo/CwCo表示药品在有机相中平衡浓度(Mol/L)Cw表示药品在水相中平衡浓度(Mol/L)P值越大,说明药品脂溶性越高药物作用的基本原理第52页

分子结构改变对分配系数产生显著影响，普通在药品分子内引入非极性基团使其脂水分配系数增大，引入极性基团使其脂水分配系数减小。引入以下基团至药品中，其lgP递降次序大致为－C6H5>－CH3>－Cl>－COOCH3>－N(CH3)2>－OCH3>－COCH3>－NO2>－OH>－NH3>－COOH>－CONH2不一样药品依据其作用方式不一样,有不一样最正确P值!药物作用的基本原理第53页一些需经过血脑屏障药品普通须含有较大脂水分配系数，如作用于中枢神经系统药品。巴比妥同系物R＝－CH2CH=CH2R’＝短时R＝－CH2CH3R’＝－CH2CH2CH(CH3)2

中时R＝－CH2CH3R’＝－C6H5

长时奎尼卡因同系物R＝H局麻连续时间为10minR＝－C2H5

局麻连续时间为121minR＝－C4H9

局麻连续时间为514min药物作用的基本原理第54页取代基疏水性常数（）(x)

＝logPX–logPHPX:有取代基X时疏水常数；PH：无取代基时疏水常数logP=2.13+0.86-0.02=2.97药物作用的基本原理第55页2、药品离解度弱酸和弱碱类药品含有一定离解度，因为药品仅以非离解形式经过生物膜，它们生物利用度直接和它们在体内离解程度相关，实际上较大地受体内介质pH影响。弱酸HAH++A－pKa＝pH-pKa＝pH-弱碱BH+

弱酸类药品主要被胃吸收；而弱碱类药品则主要经过小肠吸收（普通胃中pH＝1，小肠pH＝8）。B+H+药物作用的基本原理第56页Henderson-Hassalbach方程：pKa＝pH＋log[酸形式]/[碱形式]例子：异戊巴比妥离子化pKa=8.0药物作用的基本原理第57页例子：苯丙醇胺离子化pKa=9.4药物作用的基本原理第58页大多数药品和受体作用都包括电荷间相互作用，所以药品分子结构中相关原子电荷情况会对药效产生显著影响。局麻活性RED50

(

mol•ml-1

)C2H5O－0.25CH3O－0.60H2N－0.75HO－1.25H－6.00O2N－7.43.电子云密度药物作用的基本原理第59页四、空间原因对药品活性影响1、原子间距离538pm538pm720pm360pm多肽链空间排列药物作用的基本原理第60页一些药品特征官能团之间距离550pm苯海拉明550pm普鲁卡因1450pm十烃季铵药物作用的基本原理第61页反式已烯雌酚雌激素活性1450pm顺式无雌激素活性2.顺反异构药物作用的基本原理第62页

抗精神病活性反式>顺式抑制纤维蛋白酶原激活