抗结核药物的研究进展

抗结核药物的研究进展抗结核药物的研究进展关键词：结核病；化学治疗；药物

抗结核药物是结核病化学治疗〔简称化疗〕的根底，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要伎俩。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素〔SM〕。它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核2～3个月后就可使临床病症和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸〔PAS〕被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以避免结核分支杆菌产生耐药性［1］。创造异烟肼〔INH〕后，有人单用INH和联用INH+PAS或SM进行比照治疗试验，再一次证明了联合用药的优势［2］。于是在此根底上产生了驰名的结核病“规范〞化疗计划，即SM+INH+PAS，疗程18个月～2年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇〔EMB〕或氨硫脲〔TB1〕，俗称“老三化〞［3］。70年代随着利福平〔RFP〕在临床上的应用以及对吡嗪酰胺〔PZA〕的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就［4，5］。当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的开展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。

一、利福霉素类

在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活泼。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。

1.利福布丁〔rifabutin，RFB，RBU〕：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的〔32mg/L，而与克拉维酸联用时MIC下降至4～11mg/L，效果增加了2～7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸〔奥格孟汀，augmentin〕，氨苄西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸〔特美汀，timentin〕［26］。值得注意的是，氨苄西林加丙磺舒远远高于氨苄西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨苄西林口服3.5g后的血清峰值为18～22mg/L，加用1g丙磺舒后可回升至25～35mg/L。

由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透哺乳动物的细胞膜而进入细胞内，有可能限制这类药物抗结核治疗的效果［27］。目前，这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。

九、新大环内酯类

本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素〔roxithromycin，RXM，RU-28965〕，与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素〔克拉霉素，clarithromycin，CAM，A-56268〕和阿齐霉素〔azithromycin，AZM，CP-62933〕，主要用于非结核分支杆菌病的治疗［28］。

十、硝基咪唑类

近年来的研究认为，5-硝基咪唑衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性，体外抗结核分支杆菌活性优于SM，可与INH和RFP相比较，对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为0.1～0.3μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量(ED50)为7.7mg/kg，而INH和RFP的半数有效量分别为3.04(1.67～4.7)和4.81〔3.5～6.69〕mg/kg。其疗效与剂量显着相关，20、40、80mg/kg的生存时间分别为〔30.9±1.9〕d、〔43.5±4.24〕d和〔61.3±3.9〕d。但是，5-硝基咪唑衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。

十一、吩噻嗪类

吩噻嗪类中的氯丙嗪在早期的文献中报告能改善临床结核病，其浓度为0.23～3.6μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌，并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU反抗细胞内结核分支杆菌的作用，该类药物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪〔triluoperazine〕，也有与之相类似的效果。

十二、复合制剂

抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合的情况。局部复合制剂的药效仅仅是单药累加效应，目的是提高病人的依从性；另一局部那么不仅提高了依从性，也起到了增进药物疗效的作用。

在众多复合剂中，力排肺疾〔Dipasic〕是最为成功的一个品种，它以特殊办法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百生肼、力康结核片和力克肺疾等。

力排肺疾的临床应用有两大趋势，一是用于耐药结核病，二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是：自从短程化疗问世以来，临床上已很少使用PAS，可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性；再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便，毒副反馈少，更适合于儿童结核病患者。

其它复合剂型还有卫肺特〔Rifater，HRZ〕和卫肺宁〔Rifinah，HR〕，这些复合剂只是物理性混合药物，本质上和组合药型类似。

已有的研究结果说明：使用复合剂的头8周痰菌阴转率为87％，高于单剂联合的78％；副作用前者为10.9％，低于后者的14.6％，但也有副作用以前者为高的报道；使用上复合剂较单剂联合更方便，有助于提高病人的可接受性［29］。

以上虽罗列了数大类药物在抗结核研究方面的进展，但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。因开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间，还要评估其在试管和临床试用的效果，并非易事。从前一段时间看，由于兴旺国家的结核病疫情已经下降，而且认为已经有了有效的抗结核药物，而开展中国家无能力购买昂贵的药物，这些都是为什么尚无治疗结核病新药问世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现，以及预料今后耐RFP菌株的发生率将会增高，所以导致急需迅速开发新的抗结核药物。抗结核新药的研究，在美国、欧洲和亚洲的实验室，已经从过去10年根本静止状态开展到一个活力相当大的时期。虽然Hansen疾病研究实验室筛选了可能用于抗结核的近5000种化合物，但还没有发现高质量的化合物，而且该工程的因素评估工作还需要数年之久。何况即使在实验室初步证实有效的药物，用于人体是否有效和足够平安，尚待揭示，可谓任重道远。抗结核药物研究除直接开发新药外，还要认识到随着靶向释药系统的开展，利用脂质体或单克隆抗体作载体，使药物选择作用于靶位，增加药物在病变部分或细胞内的浓度，以改良疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗取得良好效果。有人以携有吞噬刺激素〔tuftsin〕的RFP脂质体治疗实验鼠结核病，每周2次，共2周，使小鼠肺脏活菌数下降的效果比游离RFP至少强2000倍，其疗效非同一般。目前脂质体虽尚无制剂上市供临床应用，但为今后提高难治性结核病的疗效、降低副反馈，提供了令人鼓舞的前景。由此来看，未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或〔和〕灭菌剂，进而减少服药数量和服药次数、缩短化疗疗程、提高病人的依从性。

参考文献

1.MedicalResearchCouncil.AMedicalResearchCouncilinvestigation:Treatmentofpulmonarytuberculosiswithstreptomycinandpara-aminosalicylicacid.BrMedJ，1950，1073-1085.

2.MedicalResearchCouncil.Thetreatmentofpulmonarytuberculosiswithisoniazid，aninterimreporttotheMedicalResearchCouncilbytheirTuberculosisChemotherapyTrialsCommittee.BrMedJ，1952，735-746.

3.CroftonJ.Drugtreatmentoftuberculosis:Standardchemotherapy.BrMedJ，1960，370-373.

4.FoxW，MitchisonDA.Shortcoursechemotherapyforpulmonarytuberculosis.AmRevRespirDis，1975，111:325-353.

5.FoxW.Whithershortcoursechemotherapy《BullIntUnionTuberc，1981，56:3-4，325-353.

6.AmericanThoracicSociety.Treatmentoftuberculosisandtuberculosisinfectioninadultsandchildren.AmJRespirCritCareMed，1994，149:1359.

7.HeifetsLB，Lindholm-LevyPF，IsemanMD.Rifambutin:m