肾上腺皮质激素类药物培训专家讲座

肾上腺皮质激素类药品AdrenocorticalHormoneAgents肾上腺皮质激素类药物培训第1页内容提要肾上腺皮质功效糖皮质激素药理作用、作用机制、临床应用及不良反应肾上腺皮质激素类药物培训第2页肾上腺皮质位置肾上腺髓质肾上腺皮质肾上腺皮质激素类药物培训第3页肾上腺结构与功效示意图髄質球状帯束状帯网状帯

球状帯盐皮质激素

束状帯

糖皮质激素

网状带性激素皮

质肾上腺肾上腺皮质激素类药物培训第4页肾上腺皮质分泌激素球状带15束状带78网状带7盐皮质激素糖皮质激素性激素内外肾上腺皮质激素类药物培训第5页肾上腺皮质激素类药品球状带：盐皮质激素(Mineralocorticoids)醛固酮(aldosterone);影响水盐代谢受肾素-血管担心素(Renine-Angiotensin)调整束状带：糖皮质激素(Glucocorticoids)氢化可松(cortisol);影响三大物质代谢及其它受ACTH(AdrenocorticotropicHormone)调整网状带：性激素(SexHormones)肾上腺皮质激素类药物培训第6页

§1糖皮质激素

Glucocorticoids，GCs

肾上腺皮质激素类药物培训第7页化学结构化学结构：皮质激素基本结构为甾核

活性基团：C3酮基、C4～5双键、C20羰基肾上腺皮质激素类药物培训第8页糖皮质激素与盐皮质激素比较：GCS特点：C17羟基，C11有氧或羟基肾上腺皮质激素类药物培训第9页构效关系Modificationsforanti-inflammatoryactionsFCH3CH3肾上腺皮质激素类药物培训第10页1．双键引入：其抗炎作用及对糖代谢影响增加4~5倍，而对电解质代谢影响减小。

可松氢化可松泼尼松龙(强松龙)泼尼松（强松）肾上腺皮质激素类药物培训第11页2．羟基引入曲安西龙地塞米松抗炎作用加强，水、钠潴留作用几无改变

3．甲基引入

抗炎作用显著增强，但对水、钠潴留几无影响，连续时间延长。肾上腺皮质激素类药物培训第12页4．氟引入氢化可松氟轻松其抗炎作用与水、钠潴留作用也显著增加。肾上腺皮质激素类药物培训第13页小剂量(生理剂量)

——调整三大物质、水、电解质代谢大剂量(药理剂量)——产生“四抗”等药理作用

——使三大物质、水、电解质代谢紊乱不良反应临床应用糖皮质激素药理作用肾上腺皮质激素类药物培训第14页

对物质代谢影响

a作用：血糖↑

，肝糖元、肌糖元含量↑b机理：c大剂量使用后果：

血糖↑

糖尿

诱发加重糖尿病(禁用)

胰岛素分泌↑（生理表现）促进脂肪合成，血糖↓1糖代谢：肾上腺皮质激素类药物培训第15页2蛋白质代谢

a作用：合成↓

，分解↑b大剂量使用后果：

生长减慢，肌肉消瘦，皮肤变薄，骨质疏松，淋巴组织萎缩，伤口愈合延迟。c防治：

①饮食疗法(高蛋白低糖)②使用同化激素肾上腺皮质激素类药物培训第16页3脂肪代谢a作用：促分解，抑合成。b大剂量使用后果：①血中脂肪酸↑，胆固醇↑→动脉硬化→血压↑②激活皮下四肢脂肪酶

四肢脂肪分解脂肪重新分布于面、背及臀部

满月脸、水牛背向心性肥胖

又因胰岛素分泌↑

促进脂肪合成肾上腺皮质激素类药物培训第17页脂肪重新分布，形成向心性肥胖肾上腺皮质激素类药物培训第18页4水、电解质代谢

a类似醛固酮作用

保Na+

→水钠潴留→

水肿、血容量↑→

血压↑

排K+

→血K+↓→诱发强心甙中毒b降低钙、磷吸收，增加尿排→

血钙↓、血磷↓→

骨质脱钙

肾上腺皮质激素类药物培训第19页[药动学]脂溶性高1口服易吸收（除氟羟氢化泼尼松）口服吸收速率与脂溶度成正比；2氢化可松PB高达90%(80%与CBG结合，10%与白蛋白结合），10%为游离型；肝、肾疾病时，游离型GC增加。

3肝脏活化（可松，泼尼松）或灭活（还原、结合反应）。肾上腺皮质激素类药物培训第20页肾上腺皮质激素类药物培训第21页[药理作用]抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等糖皮质激素glucocorticoids，GCs肾上腺皮质激素类药物培训第22页抗炎作用

作用强，影响面大。非特异对症治疗。在炎症反应早期和后期都有效:早期——减轻红、肿、热、痛；后期——降低疤痕粘连。

抗炎作用利弊：能减轻炎症反应所致损伤，但同时也降低了机体对致炎因子处理能力（停药后发生炎症扩散）。肾上腺皮质激素类药物培训第23页炎症表现早期：血管舒张血浆外渗组织水肿WBC募集红、肿、热、痛功效障碍晚期：纤维母细胞增殖结缔组织增生疤痕生成伤口愈合肾上腺皮质激素类药物培训第24页（1）抑制炎性介质产生与释放：①诱导脂皮素1生成→抑制PLA2→AA↓→PGE2、PGI2、LT生成↓→抗炎；③粘附分子及趋化因子表示↓白细胞与血管内皮细胞粘附↓向炎症部位游走与渗出↓抗炎作用机制：抑制炎性介质及调整各种细胞因子(cytokine)产生与释放。②诱导ACE→促进缓激肽降解→血管扩张与疼痛↓→抗炎；肾上腺皮质激素类药物培训第25页PGs生物合成及作用LTA4

膜磷脂花生四烯酸PLA2COX（环加氧酶）5-HPETE环内过氧化物TXA2合成酶

PGI2PGE2PGF2TXA2甾体抗炎药LTB4

LTD4

LTC4LTE4非甾体抗炎药脂氧酶PGI2合成酶××肾上腺皮质激素类药物培训第26页抗炎作用机制：（２）调整细胞因子产生：抑制致炎因子白细胞介素(interleukin,IL)IL-1,2,6,8,及肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNFα)等基因转录；促进抗炎因子IL-10和IL-1受体拮抗剂(IL-1receptorantagonist)表示。（３）抑制NOS活性：NO能增加炎性部位渗出、水肿形成及组织损伤等。肾上腺皮质激素类药物培训第27页2、抗免疫作用

①巨嗜细胞反抗原吞噬和处理↓，淋巴细胞识别↓、淋巴母细胞增殖↓；②抑制免疫反应中淋巴因子产生（如IL-1、IL-2、IFN-γ、TNF等）而阻断免疫细胞内信息传递→抑制免疫过程；③抑制免疫反应最终后果——炎症抑制免疫反应全过程肾上腺皮质激素类药物培训第28页治疗量抑制细胞免疫，降低过强免疫反应（变态反应、本身免疫反应及排斥反应等），

减轻免疫损伤。大剂量干扰体液免疫，抗体生成降低。

弊：长久使用可降低机体本身防御能力，易受感染。肾上腺皮质激素类药物培训第29页反抗内毒素致死作用

内毒素剂量小鼠死亡数 0.5 2 10 50 100

对照组 15/20 17/20 20/20 10/10—

可松组 0/20 0/19 3/17 14/20 13/20

可松：1mg/鼠/d×8肾上腺皮质激素类药物培训第30页肾上腺皮质激素类药物培训第31页3、抗毒作用

糖皮质激素显著提升机体耐受细菌内毒素能力----退热，改进毒血症（DIC）；特点：①不能直接中和内毒素②对外毒素和其它毒物无影响

肾上腺皮质激素类药物培训第32页4、抗休克作用

加强心肌收缩力→CO↑（溶酶体）膜稳定作用----降低“心肌抑制因子”产生解除血管痉挛，抑制血小板聚集→改进微循环。是抗炎、免疫抑制、抗毒作用综合结果，也与以下原因相关：肾上腺皮质激素类药物培训第33页5、其它药理作用①

刺激骨髓----血中RBC、中性粒细胞、血小板↑淋巴细胞、单核细胞↓②

刺激CNS----儿童惊厥。③

刺激胃酸、胃蛋白酶分泌----久用致消化性溃疡。肾上腺皮质激素类药物培训第34页[分子机制]与GCs受体（GCR）结合后发挥作用肾上腺皮质激素类药物培训第35页

糖皮质激素受体在未激活情况下与热休克蛋白90结合，当与糖皮质激素结合后，HSP90离开。肾上腺皮质激素类药物培训第36页

糖皮质激素与其受体结合成复合物二聚体，移行至核内，激活对应基因转录。肾上腺皮质激素类药物培训第37页[分子机制]（1）GCR活化：GCR广泛存在于许多组织细胞浆中，处于非激活状态，和几个蛋白（HSP90、HSP70、亲免疫蛋白等）结合成为复合体。（2）活化GC-R与其它转录因子相互作用一样调整GCs发挥作用肾上腺皮质激素类药物培训第38页GC＋GC-R结合HSP90等蛋白脱离GC•GC-R复合物（活化GC-R）（1）GCR活化：GCR广泛存在于许多组织细胞浆中，处于非激活状态，和几个蛋白（HSP90、HSP70、亲免疫蛋白等）结合成为复合体。与特异性DNA位点结合（GRE;nGRE)进入细胞核内基因转录增加或降低mRNA水平改变生物学效应改变相关蛋白水平肾上腺皮质激素类药物培训第39页活化GC-R（2）活化GC-R与其它转录因子相互作用一样调整GCs发挥作用转录中介因子共调因子or相互作用促进靶基因表示抑制转录因子活性蛋白表示降低IL-2、IL-4、IL5等表示抑制核因子-kB(NF-kB)表示降低炎细胞因子、趋化因子、粘附因子等表示抗炎、抗免疫等效应肾上腺皮质激素类药物培训第40页[临床应用]1.

（小剂量）替换疗法

适合用于治疗肾上腺皮质功效不全症（肾上腺危象和Addison’s病）、脑垂体前叶功效减退症及肾上腺次全切除术后。肾上腺皮质激素类药物培训第41页[临床应用]1（小剂量）替换疗法

2.严重感染

如：中毒性菌痢……目标为消除对机体有害炎症和过敏反应，缓解症状，预防脑、心等主要器官损害，利于病人度过危险期，预防一些炎症后遗症，防止粘连影响功效。

必须指出：GC无抗菌作用，且降低机体防御功效，必须伍用足量有效抗生素；

病毒感染普通不用；抗菌药品不能控制感染如水痘、麻疹、霉菌感染禁止使用。肾上腺皮质激素类药物培训第42页肾上腺皮质激素类药物培训第43页[临床应用]1（小剂量）替换疗法

2.严重感染3本身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排斥反应风湿病、红斑狼疮、肾病综合征等，缓解症状过敏性皮炎、血管神经性水肿、输血反应等，缓解症状肾上腺皮质激素类药物培训第44页[临床应用]

1（小剂量）替换疗法

2.严重感染3本身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排斥反应

4抗休克（辅助治疗）感染中毒性休克为首选（+抗菌药），过敏性休克为次选，心源性休克要结合病因，低血容量休克补液。肾上腺皮质激素类药物培训第45页[临床应用]

1（小剂量）替换疗法

2.严重感染3本身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排斥反应

4抗休克（辅助治疗）5血液病

急性淋巴细胞性白血病，再障，粒细胞降低，血小板降低症等。肾上腺皮质激素类药物培训第46页[临床应用]

1（小剂量）替换疗法

2.严重感染3本身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排斥反应

4抗休克（辅助治疗）5血液病

6局部应用对接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等有疗效肾上腺皮质激素类药物培训第47页[不良反应及防治]

1久用可致：①

医源性皮质机能亢进症，表现为物质代谢和水盐代谢紊乱（库兴综合征），普通停药后消失；用药期间饮食应注意“三高二低”即：高蛋白、高钾、高钙，低糖、低钠。肾上腺皮质激素类药物培训第48页①

医源性皮质机能亢进症（柯兴征，cushingsyndrome）。伤口愈合迟缓。诱发、加重感染（结核病）。④诱发、加重溃疡病。⑤诱发心血管病、精神失常、癫痫等。

1久用可致：肾上腺皮质激素类药物培训第49页1久用可致：轻度：皮肤变薄肌肉萎缩痤疮浮肿低血钾高血压精神症状重度：易于感染骨质疏松糖尿病消化性溃疡动脉粥样硬化停药反应肾上腺皮质激素类药物培训第50页2久用骤停反应（停药反应）

（1）医源性肾上腺皮质功效不全(2)反跳现象（3）停药症状肾上腺皮质激素类药物培训第51页下丘脑腺垂体肾上腺皮质糖皮质激素分泌调整CRHACTH短反馈长反馈(-)糖皮质激素(-)(-)肾上腺皮质激素类药物培训第52页肾上腺皮质激素分泌调整ACTH糖皮质激素分泌高峰早上8点负反馈抑制促进分泌肾上腺垂体肾上腺皮质激素类药物培训第53页2久用骤停反应（停药反应）

严重者可发生肾上腺危象，应严加防范。产生原因：

大量使用GCS

经过负反馈

使垂体前叶ACTH分泌↓肾上腺皮质萎缩

突然停药

外源性GCS消失，内源性GCS不能产生

体内GCS↓〈

生理剂量

肾上腺皮质激素类药物培训第54页①抗应激力下降，医源性皮质机能减退症；*长久应用GCs→下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统抑制→ACTH分泌↓→肾上腺皮质功效↓；

反跳现象；

“反跳现象”，长久用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重：对激素依赖性及病情还未控制。停药症状。

“停药症状”，出现原来没有症状－肌痛、乏力、发烧、情绪低沉等。临床表现

肾上腺皮质激素类药物培训第55页a有计划迟缓停药，b尽可能采取间歇疗法（隔日疗法），c停药后1-2年遇应激情况，应适当补充皮质激素。d停药过程中适当补充ACTH。

3畸胎。

防治办法：肾上腺皮质激素类药物培训第56页应用注意事项肾上腺皮质激素类药物培训第57页

严重高血压、糖尿病、孕妇、严重精神病、癫痫、病毒或真菌感染、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、角膜溃疡、肾上腺皮质功效亢进症等禁忌症肾上腺皮质激素类药物培训第58页[糖皮质激素给药方法]

依据病情可采取以下方法1大剂量突击疗法----用于重症抢救，连用时间不超出3~5天。2普通剂量中、长程疗法---重复发作慢性疾病。

3小剂量补充疗法----替换治疗。肾上腺皮质激素类药物培训第59页4隔日疗法

——长久疗法中对一些慢性病采取隔日法定义：将一日量天天早晨顿服或将二日量隔日早晨顿服

依据：皮质激素分泌时辰规律——晨高夜低；优点：可减轻对垂体—