慢乙肝特殊人群抗病毒治疗

慢性乙型肝炎特殊患者的

抗病毒治疗

福建医科大学附属第二医院房太勇主任医师副教授硕导

HBV的自然史HBV流行病学和预防5432慢乙肝的特殊患者总结本讲内容HBV的病原学1一、病原学

近来研究发现，肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白

(NTCP)

是HBV感染所需的细胞受体。当HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBV

DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA

(cccDNA)；然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿

(衰)

期较长，难以从体内彻底清除，对慢性感染起重要作用。HBV的基因型

HBV至少有9

个基因型（A~I），我国以B型和C型为主。HBV基因型与疾病进展和干扰素治疗应答有关B基因型感染者较少进展为慢性肝炎、肝硬化和HCC。HBeAg阳性患者对IFNα治疗的应答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型。

二、流行病学和预防二、流行病学和预防2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国1~59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%。据此推算，我国现有慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。

2014年全国1~29岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，1~4岁、5~14岁和15~29岁人群HBsAg流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%。二、流行病学和预防推荐意见1：

对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24

h内尽早（最好在出生后12

h）注射HBIG，剂量应≥100

IU，同时在不同部位接种10

μg重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（A1）；推荐意见2：

对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10μg重组酵母或20μg重组

CHO乙型肝炎疫苗（A1）；推荐意见3：

新生儿在出生12

h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳（B1）推荐意见4：

对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60μg）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种1针60μg或3针20μg重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗（A1）。暴露者的预防并非所有HBV感染者都经过以上4个期。青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，直接进入免疫清除期。三、HBV的自然史三、HBV的自然史四、慢性乙型肝炎的特殊患者HBV相关的失代偿期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以及肝细胞癌患者；处于特殊年龄或生理阶段患者：老年患者、儿童患者与妊娠患者；合并其他疾病状态的患者：合并其他病毒感染、合并肾脏疾病、合并自身免疫性甲状腺功能异常以及需接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者；（一）HBV相关失代偿肝硬化、肝衰竭、肝移植以及肝细胞癌患者的治疗1、HBV相关失代偿肝硬化患者定义：Child-Pugh分级B/C级肝硬化患者抗病毒指征：HBVDNA高于检测下限治疗疗程：较长，终生治疗药物：核苷（酸）类似物：LAM、ADV、LdT与ETV

不建议应用IFN：普通IFN与Peg-IFN

ETV与ADV用于失代偿肝硬化患者2009.AASLD.Poster048ETV与ADV用于失代偿肝硬化患者ETV与ADV用于失代偿肝硬化患者2009.AASLD.Poster0482、HBV相关肝衰竭患者的治疗核苷（酸）类似物用于急性、亚急性肝衰竭患者：指征：HBaAg阳性或HBVDNA阳性抗病毒治疗应持续至HBsAg血清学转换建议应用抑制病毒作用迅速的核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物用于慢加急性、慢性肝衰竭HBVDNA阳性即可考虑抗病毒治疗需肝移植患者：HBsAg或HBVDNA阳性建议应用抑制病毒迅速的核苷（酸）类似物

3、HBV相关肝移植患者的治疗肝移植前抗HBV治疗减少HBV的复发减少HBIG用量肝移植后抗HBV治疗建议HBIG联合NA的治疗目前NA证据来自于LAM、ADV接受抗HBc阳性的个体供肝

APASL指南肝移植前治疗建议拉米夫定加低剂量免疫球蛋白（400-800u，肌注/天，共一周，随后每月用400-800u长期维持）可安全有效地预防HBV再感染可以考虑拉米夫定+阿德福韦酯预防性治疗肝移植后至少12个月后，用阿德福韦酯替代免疫球蛋白可提供高度安全及有效的预防肝移植后至少12月后，只有低危患者才能考虑换成拉米夫定单药治疗4、原发性肝癌患者抗病毒治疗HBV相关HCC患者抗病毒治疗应综合患者ALT、HBVDNA、肝硬化代偿情况以及肾功能等因素决定治疗方案抗病毒治疗首选IFN不能耐受患者选NA原发性肝癌患者应用干扰素治疗后降低患者2年病死率BreitensteinS,etal.BrJSurg.2009

620例患者Meta分析病毒性肝炎肝细胞癌患者采用治愈性治疗P<0.0012年病死率比较（29.6%﹠45.0%）原发性肝癌患者应用干扰素治疗后降低肿瘤复发率BreitensteinS,etal.BrJSurg.2009

620例患者Meta分析病毒性肝炎肝硬化患者采用治愈性治疗P=0.013肿瘤复发率比较（57.9%﹠65.8%）

（二）处于特殊年龄或生理阶段患者：老年患者、儿童患者与妊娠患者的治疗

1、老年慢性乙型肝炎患者综合评估患者病情年龄不应作为慢性乙型肝炎抗病毒治疗的禁忌症预期的生存情况，治疗后可能的肝功能改善情况、肝功能代偿情况、对于可能的不良反应的耐受情况、合并高血压、糖尿病、冠心病等基础疾病的情况监测患者治疗应答情况，治疗不良反应，还应注意监测患者血糖、肾脏功能、肝细胞癌的发生

2、儿童患者的治疗儿童HBV感染者常处于免疫耐受期，通常不考虑抗病毒治疗。对于进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。目前美国食品药品监督管理局批准用于儿童患者治疗的药物包括普通IFN

-(（2-17岁）、LAM（2-17岁）、ADV（12-17岁）、ETV（2-17岁）、TDF（12-17岁）。临床试验表明普通IFN-α治疗儿童患者的疗效与成人患者相当。IFN

-α用于儿童患者的推荐剂量为每周3次，每次3-6

MU/m2体表面积，最大剂量不超过10

MU/m2。但IFN-α不能用于1岁以下儿童治疗。在充分知情同意的基础上，2-11岁也可选用ETV治疗，12~17岁可选用ETV或ＴＤＦ治疗。

剂量参照美国FDA和WHO推荐意见。3、妊娠患者的抗病毒治疗TranTT,etal.CleveClinJMed,2009（1）、有生育要求的慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗：

若有治疗适应症，应尽量在孕前应用干

扰素或NAs治疗，以期在孕前6个月完成治疗。（2）、妊娠期间肝炎发作患者的抗病毒治疗：

对于ALT轻度升高的妊娠期患者可密切观察或暂给予保肝对症治疗，待分娩后再进行抗病毒治疗。对肝脏病变较重的妊娠期患者，在与患者充分协商并签署知情同意后，可考虑应用抗病毒治疗。对于此类患者可考虑应用LAM、TDF进行抗病毒治疗。

妊娠患者

AntiretroviralPregnancyRegistryReport2008:1989.1.1~2008.7.31母亲妊娠前三个月应用LAM出生的婴儿2784例：3.1%出生缺陷率与正常人群无差异母亲妊娠期间应用替诺福韦酯（往往同时应用其他抗病毒药物）出生的婴儿800例：未见先天发育异常发生率增加.母亲的产程第一阶段后应用替比夫定的新生儿先天性异常率（2.6%）与CDC报告的一般人群（2.72%）相似。（3）、抗病毒治疗期间意外妊娠的患者

如应用干扰素治疗，建议终止妊娠。

如应用口服NAs药物：若应用的是妊娠B级药物(LDT或TDF)或LAM，在充分沟通、权衡利弊的情况下，治疗可继续；若应用的是ETV、ADV，在充分沟通、权衡利弊的情况下，需换用TDF或LDT继续治疗，不建议终止妊娠。（4）、妊娠患者-HBV感染的垂直传播阻断1.妊娠患者血清HBVDNA载量是关键。2.免疫阻断失败的患者中约90%母亲为HBeAg阳性3.有效的抗病毒治疗可以显著降低HBV垂直传播的发生率：主要证据来源于LAM与LdT（5）、男性抗病毒治疗患者生育下一代问题：

对于应用IFN抗病毒治疗的男性患者，应在停药后6个月方可考虑生育下一代对于应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明核苷（酸）类似物治疗对精子以及胎儿的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育下一代。

（三）合并其他疾病状态的患者

1、合并HCV感染患者的抗病毒治疗※注意避免IFN与LdT的联合。

2、合并HIV感染患者的抗病毒治疗HIV共感染可增加患者HBVDNA载量，降低自发性HBeAg血清学转换，加重肝脏病变、增加肝脏相关病死率。患者抗HBV治疗需要结合患者HAART治疗情况：

1.如患者需同时抗HBV与HIV治疗，则可在其HAART治疗方案中兼顾抗HBV药物：TDF、LAM、恩曲他滨

2.如患者暂时不需HAART治疗，则其抗HBV治疗可选择

ADV、LdT与IFN-α；

3.由于LAM、TDF、ETV单药治疗有诱导HIV耐药的风险，对于此类患者不建议采用LAM、TDF、ETV治疗3、合并肾脏疾病患者的抗病毒治疗慢性肾功能不全患者的抗病毒治疗问题根据患者肌酐清除率、是否血液透析、腹膜透析情况等来调整给药间隔和（或）剂量加强患者肾功能、血常规等指标检测HBV相关肾小球肾炎抗病毒治疗HBV相关肾小球肾炎的抗病毒治疗治疗指征确诊的HBV-AG患者HBVDNA可检出患者治疗药物LAM:证据最多，但多为病例报道ADV：注意患者肾功能治疗疗程LdT与ETV：尚无证据IFN：尚无统一意见4、合并自身免疫性甲状腺疾病患者的抗病毒治疗未经控制的甲状腺功能异常患者不应使用IFN-α进行抗病毒治疗既往甲状腺功能异常或治疗前甲状腺自身抗体滴度高的患者再应用IFN-α抗病毒治疗期间应密切检测甲状腺功能治疗期间出现甲状腺功能异常的患者,必要时应停止使用IFN-α抗病毒治疗5、接受免疫抑制剂或细胞毒药物患者

20%～50%可发生HBVDNA载量升高，部分患者可发生转氨酶升高和黄疸等对于HBsAg携带者：在应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗前2～4周均应用核苷（酸）类似物预防治疗。HBVDNA<5log10拷贝/ml:化疗结束后6个月停药

HBVDNA>5log10拷贝/ml:继续治疗直至达到一般患者抗病毒治疗的停药标准HBsAg阴性,抗HBc阳性患者密切检测患者HBV病毒学标志物以及HBVDNA载量等

小结1建议HBV相关失代偿肝硬化HBVDNA阳性：建议核苷类似物，注意检测HBV相关肝衰竭患者HBVDNA阳性：建议选用抑制HBV作用迅速的NAHBV相关肝移植患者联合HBIG+NA，抗HBc阳性供体同样需要治疗HBV相关肝细胞癌患者建议IFN治疗，显著降低病死率与复发率

小结2老年患者：老年不是抗病毒禁忌症儿童患者：可用IFN