胰岛素的临床应用

胰岛素临床应用胰岛素的临床应用1/73概述胰岛素结构及分泌胰岛素作用胰岛素适应证胰岛素的临床应用2/73SSA链B链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS胰岛素结构胰岛素分子量5700，由两条氨基酸肽链组成。A链有21个氨基酸，B链有30个氨基酸。A-B链之间有两处二硫键相连。胰岛素的临床应用3/734:0025507516:0020:0024:004:00午餐晚餐胰岛素水平µU/ml

8:0012:008:00Time基础胰岛素餐时胰岛素早餐生理性胰岛素分泌生理性胰岛素分泌模式

决定了外源提供胰岛素形式胰岛素的临床应用4/73胰岛素作用促进肝脏、肌肉及脂肪组织摄取利用葡萄糖，促进肝脏糖原合成。抑制肝糖输出。促进脂肪合成，降低酮体生成。促进肝脏、肌肉等组织摄取氨基酸，蛋白质合成增加。胰岛素的临床应用5/73胰岛素适应证1型糖尿病2型糖尿病急性并发症或严重慢性并发症应激情况（手术、外伤、感染等）严重并发症，肝、肾功效不全。妊娠期间儿童及全部存在口服降糖药禁忌（或口服降糖药失效）2型糖尿病患者。胰岛素的临床应用6/73《中国2型糖尿病防治指南》讨论稿《指南》T2DM患者在生活方式和口服降糖药联合治疗基础上，假如血糖仍未到达控制目标，即可开始口服药和胰岛素联合治疗。普通经过较大剂量各种口服药联合治疗后HbA1c水平依然大于7.0%，应考虑开启胰岛素治疗。胰岛素的临床应用7/73胰岛素治疗对2型糖尿病患者主动作用补充或矫正内源性胰岛素不足降低或防止口服降糖药品不良反应或缺点快速解除高糖毒性，改进胰岛素抵抗。抑制夜间过多肝脏葡萄糖输出。降低葡萄糖对β-细胞毒性作用，保护残余β细胞功效。延缓糖尿病进程，防治糖尿病并发症胰岛素的临床应用8/73当前胰岛素治疗方法基础胰岛素治疗小于3次固定胰岛素剂量注射基础+餐时胰岛素治疗用中长期有效胰岛素补充基础胰岛素用短效胰岛素来对付进餐和高血糖预混胰岛素治疗短效胰岛素+中效胰岛素混合用胰岛素泵来调整基础率/大剂量（CSII）预设连续而灵活基础率，满足代谢需要可调餐前大剂量，提供进食碳水化合物所需胰岛素矫正大剂量，处理任意时间高血糖胰岛素的临床应用9/73胰岛素剂型胰岛素的临床应用10/73胰岛素剂型动物胰岛素人胰岛素人胰岛素类似物胰岛素的临床应用11/73192019301940195019601970198019901923动物胰岛素1973单组分胰岛素1987人胰岛素

1996胰岛素类似物1938NPHinsulin1953长期有效胰岛素胰岛素发展胰岛素的临床应用12/73餐时胰岛素短效人胰岛素(RI)：诺和灵®R、优泌林®R、…速效人胰岛素类似物：赖脯胰岛素、门冬胰岛素、谷赖胰岛素基础胰岛素中效人胰岛素：NPH长期有效人胰岛素类似物：甘精胰岛素（来得时、长秀霖）

地特胰岛素（诺和平）预混胰岛素预混人胰岛素：30R或30/70、50R预混人胰岛素类似物：诺和锐30、优泌乐25/75、优泌乐50为了“简化”4针强化治疗而产生剂型胰岛素分类胰岛素的临床应用13/73动物胰岛素短效胰岛素：常规猪（牛）胰岛素长期有效胰岛素：鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）胰岛素的临床应用14/73人胰岛素短效胰岛素：常规人胰岛素中效胰岛素：低精蛋白锌胰岛素（NPH）胰岛素的临床应用15/73024681012141618202224（小时）作用时间6~8小时易造成两餐间低血糖特征不足起效慢，餐前30分钟注射不方便，影响生活，患者依从性差R短效人胰岛素作用特点胰岛素的临床应用16/73024681012141618202224（小时）N以结晶态存在注射前需混匀，不方便有显著作用高峰易造成夜间低血糖溶解吸收不稳定个体内变异度大特征不足起效慢，餐前30分钟注射不方便，患者依从性差有效作用时间18~20小时天天需1~2次注射中效人胰岛素作用特点胰岛素的临床应用17/73024681012141618202224（小时）30R起效慢，餐前30分钟注射不方便，患者依从性差R和N百分比固定不能适应多变生活，血糖波动大R回落慢，N有作用高峰易造成两餐间、夜间低血糖特征不足集合了R和N优点和缺点以结晶态存在注射前需混匀，血糖变异度大预混人胰岛素作用特点

——为了“简化”4针强化治疗而产生剂型胰岛素的临床应用18/73人胰岛素类似物速效谷赖胰岛素赖脯胰岛素门冬胰岛素长期有效胰岛素地特胰岛素甘精胰岛素胰岛素的临床应用19/73ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-AspThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysProB29-Lys-ProProLys赖脯胰岛素（优泌乐）门冬胰岛素（诺和锐）门冬氨酸替换人胰岛素B28脯氨酸速效胰岛素类似物胰岛素的临床应用20/73血胰岛素水平时间（小时）超短效胰岛素类似物药代动力学胰岛素的临床应用21/73长期有效胰岛素类似物-甘精胰岛素甘精胰岛素是一个人胰岛素类似物在人胰岛素B31-B32-增加了2个精氨酸，A21位由甘氨酸替换天门冬氨酸胰岛素的临床应用22/73连续释放机制1,2来得时®

（酸性溶液）pH4注射部位pH7.4微细沉淀六聚体二聚体单体毛细血管来得时迟缓释放血液中胰岛素甘精胰岛素迟缓释放机制胰岛素的临床应用23/73ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B29A1AspTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysProProLysB30Thr十四烷酸地特胰岛素去掉了B30苏氨酸，在B29连接了酰化十四烷酸Karsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.des-threonineB30myristilated=detemir诺和平®结构胰岛素的临床应用24/73Capillarymembrane6聚体稳定性双6聚体形成白蛋白结合稀释Capillaryblood皮下组织

中性澄清液PH=7.42聚体10–5M6聚体10–3M单体10–8M地特胰岛素在血液中血浆白蛋白结合

诺和平®作用机制胰岛素的临床应用25/73胰岛素药代动力学胰岛素的临床应用26/73起源时间动物胰岛素人胰岛素人胰岛素类似物短效常规胰岛素诺和灵R、优泌淋R、甘舒霖R门冬胰岛素（诺和锐）赖浦胰岛素（优泌乐）谷赖胰岛素中效（NPH）无诺和灵N、优泌淋N、甘舒霖N长久有效无（PZI）无甘精胰岛素（来得时、长秀霖），地特胰岛素（诺和平）预混无诺和灵30R、诺和灵50R、优泌淋30/70、甘舒霖30R门冬胰岛素30（诺和锐30）精蛋白锌重组赖脯胰岛素混和注射液（优泌乐25、优泌乐50）回顾胰岛素分类胰岛素的临床应用27/73胰岛素注射方式胰岛素的临床应用28/73胰岛素注射部位胰岛素的临床应用29/73胰岛素常见治疗方法胰岛素和口服降糖药联合治疗（基础胰岛素治疗）胰岛素常规治疗（预混胰岛素）胰岛素强化治疗（基础+餐时）胰岛素连续皮下输注（胰岛素泵）静脉输注胰岛素治疗（急症或应激状态时）胰岛素的临床应用30/73胰岛素和口服降糖药联合治疗每日注射一次长期有效或中效胰岛素（基础胰岛素）口服降糖药双胍类（和/或）胰岛素促泌剂（和/或）糖苷酶抑制剂（和/或）胰岛素增敏剂等等胰岛素的临床应用31/73传统胰岛素常规治疗每日二次注射——预混胰岛素+/-口服降糖药如：诺和灵30R16U早10U晚口服拜糖平早0片、中1片、晚0片胰岛素的临床应用32/73胰岛素治疗方案胰岛素的临床应用33/73基础+餐时胰岛素治疗每日四次注射——三餐前短效胰岛素＋睡前中效（或长期有效）胰岛素如：诺和灵R10U早、6U午、8U晚＋诺和灵N6U睡前胰岛素的临床应用34/73胰岛素分泌胰岛素的临床应用35/73胰岛素治疗方案1胰岛素的临床应用36/73胰岛素治疗方案2胰岛素的临床应用37/73胰岛素治疗方案3胰岛素的临床应用38/73Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy;3(16):475－492预混人胰岛素预混胰岛素类似物基础胰岛素类似物NPH或胰岛素锌混悬液预混胰岛素类似物胰岛素泵基础（胰岛素类似物）-餐时（胰岛素类似物）方案基础（人胰岛素）-餐时（胰岛素类似物）方案基础（人胰岛素）-餐时（人胰岛素）方案β细胞功效逐步下降胰岛素补充需越来越模拟生理β细胞功效越差越需要愈加模拟生理

胰岛素治疗方案胰岛素的临床应用39/73小结胰岛素按照起源和化学结构可分为：动物胰岛素、人胰岛素、胰岛素类似物。按作用时间特点可分为：速效胰岛素类似物、短效胰岛素、中效胰岛素、长期有效胰岛素（包含长期有效胰岛素类似物）和预混胰岛素（预混胰岛素类似物）。临床试验证实，胰岛素类似物在模拟生理性胰岛素分泌和降低低血糖发生危险性方面优于人胰岛素。胰岛素治疗方案应模拟生理性胰岛素分泌模式，包含基础胰岛素和餐时胰岛素两部分补充。方案选择应高度个体化，按照血糖达标为驱动阶梯治疗方案，尽早控制血糖平稳达标。胰岛素的临床应用40/73胰岛素和胰岛素泵临床应用胰岛素的临床应用41/73胰岛素应用胰岛素的临床应用42/73胰岛素注射剂量小剂量开始，依据血糖监测情况逐步调整剂量。餐前加强量多为：早＞晚＞中注意区分拂晓现象及苏木基反应亲密监测血糖胰岛素的临床应用43/73T2DM口服药失效者：起始治疗先试联合治疗：1.原有口服降糖药剂量不变2.晚睡前给中或长期有效胰岛素起始剂量：0.1-0.2u/kg

也可依据以下方法计算(1)起始均用10u(2)体重（kg)÷10=u(3)体重正常或有消瘦者：5-10u

肥胖者：10-15u胰岛素的临床应用44/73预混胰岛素治疗1.OHA可不停用（胰岛素促泌剂应停用）2.一天2次法注射胰岛素早、晚餐前：短效+中效起始剂量：0.2-0.8u/kg/日惯用需要量：1u/kg/日剂量分配：早、晚餐前各50%

短中效百分比：30:70，50:503.能够试用一天3次法胰岛素的临床应用45/73屡次皮下注射（一天4次法）（1）对过去未使用过胰岛素者，起始剂量0.6-0.7u/kg/日（2）已在作常规治疗者，原胰岛素剂量已>1.0u/kg/日，则减20-30%胰岛素的临床应用46/73一天胰岛素总量分配-1早餐前30%（短效）中、晚餐前各22.5%（短效）晚睡前（9-10pm）：25%（中长期有效）胰岛素的临床应用47/73一天胰岛素总量分配-2早餐、中、晚餐前各：20%（超短效）晚睡前（9-10pm）：40%（超长期有效）胰岛素的临床应用48/73屡次皮下注射法效果好，与CSII相当注意点：病人有效管理（医生、病人）病人教育、饮食、运动相对固定监测血糖3am血糖>3.9mmol/L胰岛素的临床应用49/73例1患者男，61岁，糖尿病口服二甲双胍0.25tid，阿卡波糖50mgtid，糖适平60mgtid，FPG10.2mmol/L,2hPG11.6mmol/L。在原口服药基础上加用NPH8U睡前皮下注射。患者2周后复查，FPG6.4mmol/L，2hPG8.2mmol/L胰岛素的临床应用50/73例2患者，女，58岁，FPG17.5mmol/L,2HPG24.2mmol/LFPG2HPG胰岛素17.5mmol/L24.2mmol/LRI8-6-6NPH68.6mmol/L12.3mmol/LRI8-6-6NPH87.1mmol/L10.4mmol/LRI8-6-6NPH8胰岛素的临床应用51/73胰岛素起始治疗:深入强化降糖治疗:基础－餐时屡次胰岛素预混胰岛素BIDorTID（胰岛素50）预混胰岛素

BID基础胰岛素

+OADsOAD不达标患者调整胰岛素治疗方案胰岛素的临床应用52/73血糖值（毛细血管）

(mmol/L)处理<4.44.4-6.76.7-10.010.1-13.313.4-16.7>16.7停顿静滴30分钟，给50%GS15-20ml，30分钟后再测一次血糖，如>5.6mmol/L，再开始滴注胰岛素，并连续给GS+中和量胰岛素降低0.3u/h不变增加0.3u/h增加0.6u/h增加1u/h静脉输注胰岛素剂量调整胰岛素的临床应用53/73胰岛素治疗不良反应低血糖增加体重水肿皮下脂肪萎缩过敏反应胰岛素耐药胰岛素的临床应用54/73胰岛素泵应用胰岛素的临床应用55/73连续皮下胰岛素注入（CSII）注入速度可调便携式胰岛素泵餐前由病人自己进行胰岛素注射经过导管将胰岛素注入皮下强化治疗替换形式用于特定病人价格昂贵胰岛素的临床应用56/73储药器窗口电池室管路连接储药器室屏幕按键胰岛素泵结构胰岛素的临床应用57/73胰岛素泵胰岛素的临床应用58/73运动时使用减量基础率基础率：预设连续输注速(短)效胰岛素满足代谢需要补充大剂量:处理高血糖大剂量:提供进食碳水化合物所需胰岛素MealBolus654321增加基础率，预防拂晓现象12am12am12pm4am8am12pm4pm8pm12am胰岛素单位胰岛素泵（CSII）：

模拟生理性胰岛素分泌模式胰岛素的临床应用59/73胰岛素泵调整设定患者一日所需胰岛素总量将总量40～60%定位基础量其余量分为早中晚三餐前加强量依据患者血糖调整剂量胰岛素的临床应用60/73CSII（胰岛素泵）起始剂量：原剂量75%其中50%作基础量50%平均分3份，三餐前注入如原剂量58u，58×75%=44u22u（24u)：24小时内平均进入7u（×3）：三餐前分次注入剂量调整：基础与餐时胰岛素的临床应用61/73安全,有效胰岛素泵在1型糖尿病患者应用更理想HbA1C降低低血糖,降低血糖波动有效处理拂晓现象改进生活质量延缓并发症，降低长久医疗费用胰岛素的临床应用62/73改进B细胞功效提升胰岛素敏感性改进血糖控制降低并发症风险改进生活质量胰岛素泵在2型糖尿病患者应用初发2型糖尿病患者需要外源性胰岛素治疗2型糖尿病患者胰岛素的临床应用63/73胰岛素泵在初发2型糖尿病患者中应用新诊疗2型糖尿病患者经过最初强化治疗后，去除了高葡萄糖毒性作用，提升胰岛细胞功效，部分恢复急性胰岛素反应，从而能够在较长时间里恢复正常血糖。胰岛素的临床应用64/73CSII在妊娠糖尿病或糖尿病孕妇应用更易准确控制血糖降低低血糖及酮症酸中毒发生率降低由糖尿病妊娠造成新生儿先天畸形、代谢紊乱及死亡率胰岛素的临床应用65/73时间原因改变前三个月恶心、呕吐，夜间低血糖Ins用量↓妊娠后期胎盘分泌反抗Ins激素↑Ins用量↑（加倍）胰岛素剂量调整胰岛素的临床应用66/73胰岛素泵在手术患者中应用糖尿病患病率我国糖尿病患病率约4%，患病人数超出4000万糖尿病患者需要手术机会大于非糖尿病患者

25%～50%糖尿病患者一生中会经历各种手术接收外科手术中老年患者中，约10%～15%为糖尿病患者糖尿病患者接收手术，血糖控制不良会造成：代谢紊乱、急慢性并发症、易感染、抵抗力减低、组织修复能力差手术复杂性增加、并发症多、风险大住院期延长、死亡率高胰岛素的临床应用67/73应激状态对糖尿病影响手术、麻醉、焦虑、疼痛、低血压、高热、低温、创伤影响胰岛素拮抗激素分泌增加（糖皮质激素、胰高糖素等水平升高）胰岛素分泌障碍和胰岛素抵抗加重胰岛素需要量增加胰岛素降低：肾上腺素抑制胰岛素释放；胰岛素去除在应激时加速胰岛素的临床应用68/73手术前血糖控制要求择期手术：血糖控制在8.5mmol/L左右（7～10mmol/L）眼科手术：血糖控制在更靠近正常水平急诊手术：（1）有酮症酸中毒和非酮症性高渗性昏迷必须纠正，生命体征稳定（2）血糖最好控制在14mmol/L以下再施行手术（3）诱因不能去除致血糖难以控制者，于术中应用胰岛素和亲密监测血糖（4）直接影响血糖水平手术（如包括内分泌腺体或功效）更需亲密监测血糖胰岛素的临床应用69/73

泵剂量调整标准手术前调整与前面一样手术时停用餐前量，只用基础量全麻时，低代谢，可停用基础率手术后不进食则不加餐前量，只用基础量，基础率增加10-30%(应激反应)静脉注射营养液，[10pm-6Am基础量不变，6Am-10pm基础量在原来基础上增加（餐前量50%-80%均匀分布到基础量上）]