房颤卒中的预防

关于房颤卒中的预防第1页，共66页，2023年，2月20日，星期四病例患者女，61岁，因反复右侧肢体无力2月加重3天入院。2月前患者右侧肢体无力，时间5~30min，反复多次，1个半月前右侧肢体无力呈持续性，当地头MR显示左额叶多发缺血灶及梗塞灶，MRA脑动脉未见异常，DSA：颈部及脑部血管未见异常。患者血压、血脂、血糖、HCY、血管炎指标正常，心电图正常。按脑梗死治疗后可以行走出院，一直口服阿司匹林。第2页，共66页，2023年，2月20日，星期四3天前右侧肢体无力入院。血压心率正常，心电图正常，但24h心电图见阵发房颤，心脏超声正常。按脑梗塞治疗，1周后停用阿司匹林改为华法令治疗，患者右下肢可行走的，右上肢肌力3级出院。出院后一直服用华法令2年无再发肢体无力。第3页，共66页，2023年，2月20日，星期四问题？1、为什么用了阿司匹林还出现脑梗塞？2、心电图正常可排除心源性脑栓塞？3、如何预防房颤卒中？4、如何抗凝治疗？第4页，共66页，2023年，2月20日，星期四房颤所致卒中占所有缺血性卒中的15%-20%。卒中分类1.SongS,etal.StrokeResTreat.2012;2012;735097.2.KelleyRE,MinagarA.SouthMedJ.2003;96(4):343-93.GoAS.AmJGeriatrCardiol.2005;14(2):56-61第5页，共66页，2023年，2月20日，星期四心源性卒中：缺血性卒中的主要类型之一AlbersGW,etal.Chest.2001Jan;119(1Suppl):300S-320S.2001年CHEST回顾85%的卒中为缺血性卒中，心源性卒中占所有缺血性卒中的20%20%心源性卒中（CE）动脉粥样硬化性脑血管病20%其他非常见原因5%25%穿支动脉病型卒中隐源性卒中30%第6页，共66页，2023年，2月20日，星期四我国每年由房颤导致的卒中患者约23.7万例1.LiY,etal.BiomedEnvironSci.2013;26(9):709-7162.ArchInternMed.1994Jul11;154(13):1449-57.3.OldgrenJ,etal.Circulation.2014Apr15;129(15):1568-76.2010年人口普查数据显示：中国房颤患者约有526万之多既往研究数据表明：如未经抗凝治疗，每10万例房颤患者中每年将会发生4,500例卒中据此估算：如未经有效抗凝治疗，我国每年由房颤导致的卒中患者约为23.7万例526万房颤患者4500例/10万房颤患者发生卒中23.7万房颤相关性卒中患者第7页，共66页，2023年，2月20日，星期四不明原因的脑卒中患者，临床上诊断NVAF的首选检查Holter监测事件记录住院患者心电图遥测心电图？第8页，共66页，2023年，2月20日，星期四长期的持续监测更有助于发现NVAF患者CEM：持续床边监测；aCEM：自动持续床边监测，aCEM和CEM监测的时间≥24小时RizosT,etal.Stroke.2012;43:2689-2694P<0.001*P<0.001vs.24小时Holter**第9页，共66页，2023年，2月20日，星期四左颈总动脉右颈总动脉栓子血栓（血凝块）左心房）右颈内动脉影响大脑血供房颤相关卒中的病理机制1、/health/health-topics/topics/af/signs栓子堵塞脑血管第10页，共66页，2023年，2月20日，星期四对于大部分房颤患者，

您最常使用的卒中二级预防方案是A.

口服抗凝药物单药治疗B.抗血小板药物单药治疗C.双重抗血小板治疗D.抗凝+抗血小板药物联合？第11页，共66页，2023年，2月20日，星期四房颤血栓与动脉粥样硬化性血栓形成机

存在差异HartRG,etal.CerebrovascDis.2000Jan-Feb;10(1):39-43.细胞因素为主(如血小板)血栓栓塞并发症心源性卒中其他系统栓塞动脉粥样硬化血栓形成非心源性卒中心肌梗死…房颤动脉粥样硬化性血管病血浆因素为主(如凝血因子)*联合Rx：阿司匹林联合无效剂量华法林，等同于单用阿司匹林P=0.02P=0.06第12页，共66页，2023年，2月20日，星期四1.00.200100200300400卒中发生后时间（天）累积的卒中复发率未控制的房颤已控制的房颤*无房颤HR=4.70(2.96–7.46)HR=2.38(1.39–4.08)HR=1.00n=1432例缺血性卒中患者组间比较：P=0.000*已控制的房颤是指国际标准化比值（INR）维持在2.0-3.0范围内。2.XuG,etal.CerebrovascDis2007;23:117–1203.7倍1.4倍南京卒中登记项目未控制的房颤卒中复发风险为无房颤患者的3.7倍第13页，共66页，2023年，2月20日，星期四阿司匹林预防房颤相关脑卒中的疗效有限HartRGetal.AnnInternMed.2007Jun19;146(12):857-67.研究，发表年抗血小板药物较安慰剂或对照组阿司匹林相关研究(n=7)AFASAKI,1989(2);1990(3)SPAFI,1991(5)EAFT,1993(8)ESPSII,1997(13)LASAF,1997(17)

每天

隔天UK-TIA,1999(18)300mg/天1200mg/天JAST,2006(26)100%50%0-50%-100%相对危险降低(95%CI)抗血小板药物更优安慰剂或对照组更优(RRR=19%,95%CI-1%—35%)第14页，共66页，2023年，2月20日，星期四误差范围

=95%置信区间;

†所有卒中（缺血性和出血性）的相对危险度下降

(RRR)华法林更优安慰剂更优RRR(%)†100–100500–50AFASAKSPAFBAATAFCAFASPINAFEAFT所有研究RRR64%

(95%CI:4974%)华法林降低房颤患者的卒中风险达64%5、HartRGetal.AnnInternMed.2007Jun19;146(12):857-67.第15页，共66页，2023年，2月20日，星期四华法林较阿司匹林降低了房颤相关脑卒中风险达38%误差范围=95%置信区间;*P>0.2同质性;†所有脑卒中（缺血性和出血性）的相对风险降幅(RRR)HartRGetal.AnnInternMed.2007Jun19;146(12):857-67.RRR(%)*100–100500–50AFASAKI(n=1007)AFASAKII(n=677)EAFTI(n=1007)PATAFI(n=729)ChineseATAFSI(n=704)SPAFIII(n=1100)Age75岁Age>75岁所有研究（n=8项）RRR38%

(95%CI:18–52%)相对危险降低(95%CI)华法林更优阿司匹林更优第16页，共66页，2023年，2月20日，星期四P=0.0003P=0.001华法林较阿司匹林+氯吡格雷降低了房颤相关脑卒中风险达41%伴有至少一项危险因素的房颤患者随机分组，接受口服华法林抗凝治疗(目标INR2.0-3.0，N=3371)，或氯吡格雷75mgqd+阿司匹林75-100mgqd治疗(N=3335)。主要有效性终点是脑卒中、非中枢神经系统血栓栓塞、心肌梗死或血管性死亡组成的复合终点。ConnollyS,etal.Lancet.2006;367:1903-1912↓30%41%第17页，共66页，2023年，2月20日，星期四与口服抗凝药物单药治疗相比，抗凝+抗板的

双联及三联治疗在相当的疗效下显著增加出血风险HansenML,etal.ArchInternMed.2010Sep13;170(16):1433-41.HR(95%CI)华法林单药治疗阿司匹林单药治疗氯吡格雷单药治疗阿司匹林+氯吡格雷华法林+阿司匹林华法林+氯吡格雷三联治疗1[参考]0.93(0.88-0.98)1.06(0.87-1.29)1.66(1.34-2.04)1.83(1.72-1.96)3.08(2.32-3.91)3.70(2.89-4.76)HR(95%CI)非致死性(n=12191)和致死性(n=1381)出血与抗凝药物单药治疗、抗凝+抗血小板的双联及三联治疗之间的风险比HR(95%CI)华法林单药治疗阿司匹林单药治疗氯吡格雷单药治疗阿司匹林+氯吡格雷华法林+阿司匹林华法林+氯吡格雷三联治疗1[参考]1.83(1.73-1.94)1.86(1.52-2.27)1.56(1.17-2.10)1.27(1.14-1.40)0.70(0.35-1.40)1.45(0.84-2.52)HR(95%CI)非致死性(n=9785)和致死性(n=3537)缺血性卒中与抗凝药物单药治疗、抗凝+抗血小板的双联及三联治疗之间的风险比第18页，共66页，2023年，2月20日，星期四指南推荐卒中合并房颤患者应行抗凝治疗注.ESC：EuropeanSocietyOfCardiology欧洲心脏病学会；AHA：AmericanHeartAssociation美国心脏协会；ACC：AmericanCollegeOfCardiology美国心脏病学会；HRS：TheHeartRhythmSociety美国心律协会抗凝治疗是缺血性卒中合并房颤治疗的基石2014ASA卒中/TIA二级预防指南2014中国缺血性卒中/TIA二级预防指南2012ESC房颤管理指南2014AHA/ACC/HRS房颤管理指南那么神经科内卒中合并房颤患者应当如何合理用药呢？第19页，共66页，2023年，2月20日，星期四中国多中心(62家医院)前瞻性的注册研究(QUEST研究)：在4782例急性缺血性卒中患者中，499例具有明确的房颤病史，在这些合并房颤的卒中患者中，抗凝药的总体使用率仅为20%。在卒中后3个月，抗凝药的使用率仅为13%，卒中后12个月，抗凝药的使用率为10%。中国房颤卒中二级预防华法林使用率仅为10%左右GaoQ,etal.IntJStroke.2013Apr;8(3):150-4.第20页，共66页，2023年，2月20日，星期四A.<7天B.<14天C.<1个月D.<3个月对于大多数NVAF患者，

启动口服抗凝药物的最佳治疗时机？第21页，共66页，2023年，2月20日，星期四指南推荐的启动口服抗凝药物治疗的时机KernanWN,etal.Stroke.2014Jul;45(7)2160-236.大部分卒中或TIA的房颤患者在出现神经症状14天后启动口服抗凝药物治疗是合理的(证据等级IIa;证据级别B).(新推荐)存在高风险出血时(如大面积梗死、出血性转化的早期影像、未控制的高血压或出血倾向)，延迟启动口服抗凝药物治疗超过14天是合理的(证据等级IIa;证据级别B).(新推荐)第22页，共66页，2023年，2月20日，星期四2015欧洲心律学会（EHRA）指南：1-3-6-12原则

房颤合并卒中/TIA启用/重启抗凝推荐方案TIA或脑卒中缺血性卒中

优先抗凝颅内出血不优先抗凝排除颅内出血(CT或MRI)TIA1天后

轻度脑卒中(NIHSS＜8)中度脑卒中(NIHSS8-16)重度脑卒中(NIHSS＞16)3天后第6天排除颅内出血(CT或MRI)第12天排除颅内出血(CT或MRI)6天后开始12天后开始出血及相关风险因素可被治疗出血及相关风险因素不可被治疗4-8周后开始考虑左心耳闭塞H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.第23页，共66页，2023年，2月20日，星期四2015中国房颤卒中预防规范房颤脑卒中急性期不抗凝，可用阿司匹林每日150~300mg，建议出现神经功能症状14d内给予抗凝复发性心源性栓塞风险高者，个体评估小的脑卒中或无脑出血，先用低分子肝素，2周后华法林第24页，共66页，2023年，2月20日，星期四为什么不卒中后马上抗凝？出血性转化：卒中后1~4d，15~45%抗凝不优于阿司匹林出血风险高第25页，共66页，2023年，2月20日，星期四房颤卒中二级预防更应关注获益和风险的平衡Circulation.2013;127:1916-26.CharidimouA,etal.FrontNeurol.2012Sep19;3:133.eCollection2012.出血未来缺血性卒中风险vs获益评估个体化抗栓治疗策略选择治疗药物：安全-有效？第26页，共66页，2023年，2月20日，星期四HAS-BLED评分高血压H肾功能或肝功能异常A卒中史S出血B不稳定INRL高龄（≥65岁）E药物或酒精D共9分，0~2分低风险，≥3分高危第27页，共66页，2023年，2月20日，星期四如何评估房颤患者的卒中复发风险危险因素CHADS2CHA2DS2-VASc慢性心衰/左心功能障碍(C)11高血压（H)11年龄>75岁（A)12糖尿病（D)11卒中/TIA/血栓栓塞史（S)22血管疾病(V)1年龄65–74岁(A)1性别（女性）(Sc)1总分69第28页，共66页，2023年，2月20日，星期四CHADS2、CHA2DS2-VASc≥2分，高危，抗凝目的：预测初发卒中风险及复发卒中第29页，共66页，2023年，2月20日，星期四抗凝药物的发展历程：从多靶点向单靶点转化抗凝药物的趋势：单靶点，有效，简便，安全普通肝素VKA低分子肝素静脉间接Xa抑制剂口服IIa抑制剂口服Xa抑制剂1930s1940s1980s200220042008第30页，共66页，2023年，2月20日，星期四AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175内源性凝血途径外源性凝血途径XIIaIXaVaIIaXaXIaVIIIaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白抗凝药物的治疗靶点直接凝血酶抑制剂天然抗凝物蛋白C/蛋白S多靶点抗凝药香豆素类II、IX、X、VII直接Xa因子抑制剂第31页，共66页，2023年，2月20日，星期四项目注射用抗凝药物口服抗凝药物新型口服抗药物（NOACs）代表药物低分子肝素磺达肝癸钠华法林钠达比加群依度沙班阿哌沙班利伐沙班作用靶点IIa、XaXaII、VII、IX、X、蛋白C、蛋白SIIaXaXaXa目前临床常用抗凝药物第32页，共66页，2023年，2月20日，星期四传统口服抗凝药华法林

通过多靶点抑制凝血因子发挥抗凝作用×

内源性凝血途径外源性凝血途径XIaXIIaIⅩaⅩaIIaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白蛋白C/蛋白S×××通过VK间接抑制多个凝血因子的生成抑制肝脏合成II、VII、IX、X、蛋白C蛋白S×DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-237第33页，共66页，2023年，2月20日，星期四华法林起效：慢，2~4周达标用法：1~3mg，3~5d测INR,目标2~3，稳定后1月测INR1次，合用对华法林作用的药物或肝肾血液疾病时，增加检查频率。优点：抗凝效果好，费用低，有明确的检测指标INR，有拮抗剂（维生素K)第34页，共66页，2023年，2月20日，星期四INR控制不佳导致血栓和出血风险增加*INR控制良好：INR在2.0-3.0之间的时间比≥60%；INR控制不佳：INR在2.0-3.0之间的时间比<60%INR<2时血栓事件风险增加6倍以上INR>3时大出血事件风险增加超过50%NelsonWW,etal.IntJClinPharm(2015)37:53–59中国人非瓣膜病房颤患者应用华法林抗凝INR维持在2.0-3.0是安全有效的胡大一.等.中华内科杂志.

2006;45(10):800-803.第35页，共66页，2023年，2月20日，星期四CNSR研究：

至少55.2%华法林治疗者未达INR治疗范围总计纳入11,080例初发缺血性卒中/TIA的患者，旨在调查华法林在中国人群中的使用现状及原因分析J

Stroke

CerebrovascDis.

2014May-Jun;23(5):1157-63.第36页，共66页，2023年，2月20日，星期四药物-食物相互作用药物-药物相互作用缓慢起效/失效华法林抵抗/禁忌抗凝疗效不可预测狭窄的治疗窗

(INR范围2.0–3.0)需要常规抗凝监测频繁的剂量调整华法林局限性传统口服抗凝药物华法林的局限性影响其临床应用第37页，共66页，2023年，2月20日，星期四新型口服抗凝药物分类Xa因子抑制剂和IIa因子抑制剂*药物类别代表药物Xa因子抑制剂利伐沙班/阿哌沙班/依度沙班IIa因子抑制剂达比加群*：目前在中国上市的两类新型口服抗凝药物第38页，共66页，2023年，2月20日，星期四2014年AHA/ASA卒中指南＆2014中国缺血性脑卒中/TIA指南2014年AHA/ASA卒中二级预防指南2014中国缺血性脑卒中/TIA二级预防指南KernanWN,etal.Stroke.2014

Jul;45(7):2160-236.中华医学会神经病学分会.中华神经科杂志.2015;48(4):258-273.新型口服抗凝剂可作为华法林的替代药物，新型口服抗凝剂包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班以及依度沙班，选择何种药物应考虑个体化因素。第39页，共66页，2023年，2月20日，星期四NOACs的作用机制比较直接Ⅹa因子抑制剂抗凝更高效抑制1分子Ⅹa因子等于抑制1000分子IIa因子治疗窗更宽不影响生理性初级止血较少的抗凝作用之外的影响抑制Ⅹa因子仅具有抗凝、抗炎作用IIa因子具有多项作用：抗凝、炎症、促凝、细胞增殖直接抑制IIa因子除了抗凝作用之外，可能还会影响上述生理作用ⅩaIIaTF/VIIaXIXIⅩaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原NOACs：新型口服抗凝药物血栓形成BatesS,WeitzJ.BrJHaematol2006;134(1):3-19第40页，共66页，2023年，2月20日，星期四NOAC在亚洲房颤患者中的颅内出血比较LipGY,etal.IntJCardiol.2015Feb1;180:246-54.颅内出血达比加群150mg

亚洲

非亚洲达比加群110mg

亚洲

非亚洲利伐沙班20mg

亚洲

非亚洲阿哌沙班5mg

亚洲

非亚洲依度沙班60mg

亚洲

非亚洲依度沙班30mg

亚洲

非亚洲HR(95%CI)NOAC更优华法林更优0.00.51.01.52.00.40（0.18-0.92）0.41（0.27-0.63）0.20（0.07-0.60）0.32（0.20-0.51）0.24（0.08-0.71）0.67（0.47-0.93）0.36（0.18-0.71）0.44（0.30-0.64）0.31（0.15-0.66）0.51（0.36-0.70）0.24（0.11-0.56）0.32（0.22-0.47）第41页，共66页，2023年，2月20日，星期四NOAC在亚洲房颤患者中的总体出血比较LipGY,etal.IntJCardiol.2015Feb1;180:246-54.总体出血达比加群150mg

亚洲

非亚洲达比加群110mg

亚洲

非亚洲利伐沙班20mg

亚洲

非亚洲阿哌沙班5mg

亚洲

非亚洲依度沙班60mg

亚洲

非亚洲依度沙班30mg

亚洲

非亚洲HR(95%CI)NOAC更优华法林更优0.00.51.01.52.00.60（0.51-0.70）0.98（0.91-1.04）0.48（0.40-0.56）0.85（0.79-0.91）1.01（0.79-1.30）1.03（0.96-1.11）0.68（0.58-0.79）0.72（0.68-0.76）0.77（0.65-0.92）0.88（0.82-0.94）0.58（0.48-0.69）0.67（0.63-0.72）第42页，共66页，2023年，2月20日，星期四NOACs无需常规监测凝血指标服用NOACs3小时后血药浓度达到峰值，抗凝疗效最佳达比加群与aPTT呈线性关系利伐沙班呈剂量依赖性延长PTNOACs的治疗窗较华法林更宽NOACs中，Ⅹa因子抑制剂治疗窗较IIa因子抑制剂更宽新型口服抗凝药物的特点是无需常规监测凝血功能，与药物和食物的相互作用较少.治疗窗宽较少的食物药物相互作用药代动力学和药效学可预测Europace.2012

Oct;14(10):1385-413.Europace.(2013)15,625–651第43页，共66页，2023年，2月20日，星期四达比加群酯的推荐剂量达比加群的治疗剂量达比加群禁用于重度肾功能损害的患者(CrCl<30mL/min)中华心血管病杂志编辑委员会血栓栓塞防治循证工作组.中华心血管病杂志.2014；42（3）：188-192150mgBID110mgBID建议用于年龄≥80岁的患者150mgBID或者

110mgBID根据血栓栓塞风险和出血风险评估采用个体化剂量

110mgBID可考虑用于:超过75岁的患者中度肾功能损害的患者接受强效P-gp抑制剂或抗血小板药物联合治疗的患者有消化道出血史建议根据患者特点采用个体化的剂量

ESC房颤指南和达比加群中国专家临床应用建议：HAS-BLED评分≥3分时使用110mgBID第44页，共66页，2023年，2月20日，星期四达比加群与INR达比加群浓度与PT呈直线相关，但在临床相关剂量范围内缺乏敏感性达比加群超过治疗范围浓度时，INR仅升高至2.0有报道显示便携式INR即时检测（Point-of-care）值可出现假性升高1.StangierJ.ClinPharmacokinet2008;47:285–95;2.vanRynJetal.ThrombHaemost2010;103:1116–1127；3.vanRynJetal.AmJMed2011,inpress.02001000600400达比加群血浆浓度

(ng/mL)INR(倍)4.01.6800多次给药

y=1.047+0.00246•x

r2=0.8459治疗浓度范围不建议检测INRINR正常范围：0.9-1.2第45页，共66页，2023年，2月20日，星期四达比加群与活化部分凝血活酶时间（APTT）达比加群浓度与APTT呈曲线关系当血浆浓度>200ng/mL时，APTT检测的敏感性降低，只能作为半定量检测StangierJ.ClinPharmacokinet2008;47:285–901000800600400200达比加群血浆浓度

(ng/mL)APTT（倍）900700500300100Multipledose

y=0.86+0.06873*•x1/2

r2=0.85143.3多次给药治疗浓度范围第46页，共66页，2023年，2月20日，星期四达比加群与凝血酶时间（TT）TT与达比加群浓度呈直线相关，高度敏感达比加群酯日剂量300mg在健康人中可使TT延长达14倍当血浆浓度>600ng/mL时，TT通常会超过血凝度测量器可测量范围的上限，也只能作为定性检测StangierJ.ClinPharmacokinet2008;47:285–954504030201001000800600400200达比加群血浆浓度

(ng/mL)TT(倍)3525155900700500300100Multipledose

y=2.4040+0.05851•x

r2=0.8568多次给药治疗浓度范围第47页，共66页，2023年，2月20日，星期四紧急情况下推荐的半定量检测ThrombHaemost2010;103:1116–27正常TT值=不存在达比加群临床相关的抗凝效应不同的实验室检测值可存在显著的变异性TTAPTT正常APTT值=不存在达比加群临床相关的抗凝效应服用150mgBID时预期的谷浓度APTT最多延长1.5倍谷浓度时延长2倍以上→出血风险升高手术后头2-3天可能出现假性延长可受肝素及其衍生物影响而延长第48页，共66页，2023年，2月20日，星期四使用NOACs时出血处理中、重度出血延迟或停止一次剂量考虑合并用药的影响支持措施：机械按压手术止血补液输血新鲜冰冻血浆血小板替代对于达比加群利尿考虑血液透析以下措施作为参考：PCC：50U/kgaPCC：50U/kg

最大剂量200Ukg/天rFVIIa：90μg/kgNOACs的短半衰期使得停药时间成为最重要的“拮抗剂”维生素k和新鲜血浆一般无用，除非有其他指征出血并发症处理H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.第49页，共66页，2023年，2月20日，星期四停华法林，待INR≤2.0，立即服达比加群普通肝素：停药后(半衰期±2h)，立即起始达比加群低分子肝素：下次注射低分子肝素时起始达比加群阿司匹林或者氯吡格雷停药后，立即起始达比加群药物相互转换要在保持抗凝作用的同时最大限度减少出血的风险VKAs达比加群注射用抗凝药物达比加群阿司匹林/氯吡格雷达比加群治疗期抗凝方案转换：其他转换为达比加群第50页，共66页，2023年，2月20日，星期四华法林与达比加群合用直至INR2.0~3.0，停达比加群达末次给药12h后起始注射用抗凝药物下次服用达比加群时起始其他NOACs，注意药物浓度可能增高的情况(如肾功能不全)达比加群华法林达比加群注射用抗凝药物达比加群NOACs如何从利伐沙班转换为其他抗凝药物或其他NOACs治疗期抗凝方案转换：达比加群酯转换为其他

第51页，共66页，2023年，2月20日，星期四达比加群与肾功能循环中的达比加群80%经肾脏排泄避免在CrCl<30ml/min的患者中用药开始治疗前应使用Cockcroft-Gault公式计算CrCl治疗中监测肾功能CrCl=肌酐清除率Pradaxa®:EUSmPC,2013高龄（>75岁）或有肾功能不全至少每年评估一次急性脏器功能障碍、有效血容量不足随时评估[140-年龄(岁)]×体重(公斤)血清肌酐(mg/dl)×72第52页，共66页，2023年，2月20日，星期四老年与肾功能不全患者年龄>75岁，110mg、2次／d中度肾功能不全(CrCI30～50ml／min)，110mg、2次／d重度肾功能不全(CrCI<30ml／min)禁忌第53页，共66页，2023年，2月20日，星期四遗漏服药患者不慎遗漏服药，如果距下次用药时间大于6h，仍能服用达比加群酯漏服的剂量如果距下次用药不足6h，直接服用下一次剂量。不必因补充漏服剂量，而使用双倍剂量药物第54页，共66页，2023年，2月20日，星期四消化道不良反应的处理RE—LY研究发现达比加群酯治疗组消化不良高于华法林组，消化不良症状常为暂时性，且程度较轻下列方法以减少消化道症状如以整杯水服下、与食物同时服用(可延缓血药浓度上升)等发生消化道症状，可依据临床常规对症处理，例如用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂治疗第55页，共66页，2023年，2月20日，星期四药物相互作用达比加群酯和达比加群不通过细胞色素P450代谢，与临床上大多数药物没有相互作用非甾体消炎药：长期使用会使达比加群酯和华法林的出血风险增加约50％，应谨慎使用达比加群是外流转运体P-gp的底物，联合应用P-gP抑制剂、诱导剂或其他影响P-gP的药物时会出现药代动力学相互作用：酮康唑、胺碘酮、奎尼丁、维拉帕米和克拉霉素增加其血药峰浓度，利福平、卡马西平或苯妥英等降低其血药浓度第56页，共66页，2023年，2月20日，星期四利伐沙班预防房颤患者卒中再发的

常规剂量是20mgQD#对于低体重和高龄（>75岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次一般情况下推荐患者服用

20mgQD利伐沙班利伐沙班说明书第57页，共66页，2023年，2月20日，星期四以下情况，可考虑服用15mgQD#对于低体重和高龄（>75岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次中度肾功能不全（CrCl30-49ml/min）低体重（≤60mg）高龄（＞75岁）√利伐沙班说明书√√第58页，共66页，2023年，2月20日，星期四利伐沙班的体内代谢及清除途径利伐沙班用药剂量中，大约1/3以活性药物原型的形式直接从肾脏排泄2/3经历肝脏代谢分解50%通过肾脏排出50%通过粪便途径排出RivaroxabanSmPC;KreutzR.FundamClinPharmacol.2012;26(1):27–32.~33%以活性药物原型从肾脏排泄50%无活性代谢物经由肝胆途径排出~67%肝脏代谢

利伐沙班50%无活性代谢物经由肾脏排出

利伐沙班的清除及无活性代谢物的排泄途径第59页，共66页，2023年，2月20日，星期四明确利伐沙班与药物相互作用影响影响药物代谢机制联合药物推荐级别中度P糖蛋白竞争和（或）（中度）CYP3A4抑制胺碘酮，拉霉素，红霉素；氟康唑，氟康唑可用P糖蛋白竞争或CYP3A4抑制

决奈达隆；奎尼丁；环孢霉素，他克莫司，环孢霉素，他克莫司NAP糖蛋白竞争（弱）和CYP3A4抑制维拉帕米；地尔硫卓；萘普生有影响，肾功能受限时慎用P糖蛋白竞争和CYP3A4抑制地高辛，阿托伐他汀无影响胃肠吸收H2B；质子泵抑制剂；铝镁氢氧化物（强效）P糖蛋白/BCRP和CYP3A4/CYP2J2竞争或诱导剂和（或）CYP3A4抑制利福平；伊曲康唑；酮康唑；泊沙康唑；伏立康唑；卡马西平***，苯巴比妥***，苯妥英***，圣约翰麦汁***；艾滋病毒（HIV）蛋白酶抑制剂不推荐红色

-禁用；黄色-可维持原剂量，但若有2种以上黄色合用需专家评价；阴影

–无相关数据；NA：无相关数据H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.第60页，共66页，2023年，2月20日，星期四利伐沙班一般无需监测凝血指标NOACs一般无需常规监测凝血指标，也不应根据凝血化验指标进行剂量或服药间隔的调整在以下情况下需要凝血指标化验服药后至少24小时以上采血才能准确评估患者真实凝血功能在某些特定情况下，例如药物过量及急诊手术，利伐沙班的水平可使用抗Xa因子标准试剂盒分析测得，了解利伐沙班暴露量有助于临床决策NOACs的达峰时间很短，解释凝血指标时必须要了解取血与服药的间隔时间；峰值多在服药后3小时左右根据不同肾功能对药物半衰期的影响进行判断肝肾功能不全潜在药物相互作