创新药系列报告：CAR-T疗法大显神威细胞免疫产业迎市场机遇

医药生物维持评级医药生物维持评级报告原因：专题研究CAR-T疗法大显神威，细胞免疫产业迎市场机遇看好近一年市场表现码：S0760518090002aosxzqcomicomcn以CAR-T为代表的细胞免疫疗法引领抗癌治疗进入新时代。CAR-T疗法由于在血液肿瘤领域出色的疗效进入公众视野，同时引领着抗癌治疗进入新时代。免疫治疗让我们第一次在与癌症的战争中看到胜利的曙光。。CAR-T可以在识别肿瘤抗原时无需主要组织相容性复合体(MHC)的限制，能够识别MHC非依赖型靶标，同时通过共刺激性逃逸。治疗方法束手无策的癌症患者，CAR-T提供了一种新的治疗手段，T细胞进行的临床试验表明，总有效率(ORR)高达75%，完全缓解(CR) 为代表的免疫疗法取得突破性进展，为癌症患者带来新的希望，特别是集细胞免疫将逐步解决目前临床上未满足的重大需求，与此同时国内细胞免疫an复合增长率为181.5%。预计市场于2030年达到人民币584亿元。目前副反应可能是严重的，甚至致命的，特别是细胞因子释放综合征及神经毒性等可能持有或交易本报告提到的上市公司所发行的证券或投资标的，还可能为或争取为这些公司提供投资银行或财sxzqyjfzbicomcn户应全面理解本报告结尾处的"免责声明"。属于非通用型细胞免疫治疗，面临高昂的制造成本，根据当前的制造工艺生产CAR-T产品的总成本在15万-30万美元。降低细胞产品制备成本是CART过程中必须解决的问题。相关产品在国内逐步上市，未来CAR-T疗法势必占有一席之地。同时TT巨诺、复星凯特、科济生物等等。。2明和免责声明21.CAR-T疗法介绍及发展历程..........................................................................................................................................62.CAR-T凸显治疗优势，部分癌症展现显著疗效..........................................................................................................83.CAR-T疗法大展神威，细胞免疫行业迎来市场机遇..................................................................................................93.1急性淋巴细胞白血病...............................................................................................................................................113.2弥漫大B细胞淋巴瘤..............................................................................................................................................133.3多发性骨髓瘤...........................................................................................................................................................174.细胞免疫治疗中存在的问题与挑战............................................................................................................................214.1毒副反应...................................................................................................................................................................214.2实体瘤疗效不佳..........................................................................................................4.3CAR-T面临产业化难题，生产成本居高不下.......................................................... 5.国内CAR-T相关公司....................................................................................................................................................266.风险提示..........................................................................................................................................................................29明和免责声明33图1：CAR-T治疗流程......................................................................................................................................................6图2：CAR-T结构..............................................................................................................................................................6图3：历代CAR-T结构演变.............................................................................................................................................7图4：CAR-T疗法应用癌症领域......................................................................................................................................9图5：CAR-T疗法涉及靶点..............................................................................................................................................9图6：中国细胞免疫治疗产品市场规模预测(亿元).................................................................................................10图7：白血病分型.............................................................................................................................................................12图8：淋巴瘤分类.............................................................................................................................................................14图9：不同类型淋巴瘤治疗支出及自费比例.................................................................................................................15图10：淋巴瘤患者最期待上市的免疫/靶向药物..........................................................................................................15图11：多发性骨髓瘤主要治疗措施................................................................................................................................17图12：MM药物在美国患者不同治疗阶段所占份额...................................................................................................18图13：MM药物在主要市场的销售预测.......................................................................................................................18图14：多发性骨髓瘤CAR-T临床数据.........................................................................................................................20图15：CAR-T细胞治疗中容易发生的CRS神经毒性................................................................................................22图16：肿瘤微环境的组成...............................................................................................................................................24图17：CAR-T生产流程..................................................................................................................................................25图18：传奇生物管线.......................................................................................................................................................26图19：药明巨诺管线.......................................................................................................................................................27图20：科济生物管线.......................................................................................................................................................28明和免责声明44表1：CAR-T代表性临床试验总结..................................................................................................................................8表2：全球血液肿瘤新发及死亡病例数(2016).........................................................................................................11表3：中国、日本及美国血液肿瘤发病率(2008-2015)............................................................................................11表4：目前全球已上市的针对R/RALL的代表性药物................................................................................................12表5：CAR-T针对国内ALL的市场空间测算..............................................................................................................13表6：国内针对复发难治ALL适应症的CAR-T企业研发进展................................................................................13表7：目前全球已上市的针对R/RDLBCL的代表性药物..........................................................................................14表8：CAR-T针对国内DLBCL的市场空间测算........................................................................................................16表9：国内针对复发难治B-NHL适应症的CAR-T企业研发进展............................................................................16表10：目前全球已上市的针对MM的药物..................................................................................................................18表11：CAR-T针对国内R/RMM的市场空间测算.....................................................................................................19表12：全球针对复发难治MM适应症的CAR-T企业研发进展...............................................................................20表13：细胞因子释放综合征的分级及处理...................................................................................................................21明和免责声明551.CAR-T疗法介绍及发展历程TILCARTTCRT。CAR-T疗法由于在血液肿瘤领域出色的疗效进入公众视野，同时引领着抗癌治疗进入新的时代。免疫治疗让我们第一次在与癌症的战争中看到胜利的曙光。mmunotherapyCART指将编码来源于抗体的用于识别肿瘤细胞抗原的免疫球蛋白的单链可变区抗体(scfv)的重链可变区(VH)图1：CAR-T治疗流程图2：CAR-T结构T6明和免责声明6和Kite的Yescarta(axicabtageneciloleucel),分别用于治疗儿童和青少年的急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia，ALL)和特定类型的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma，NHL)。7明和免责声明72.CAR-T凸显治疗优势，部分癌症展现显著疗效者中使用CAR-T细胞进行的临床试验表明，总有效率(ORR)高达75%，完全缓解(CR)高达66%，同RTCART临床试验总结rgetstimulationdomainNumberofpatientsReferenceAcutelymphoblasticleukemia4-1BBMaudeSL(2014)LeeDW2015)CD4-1BBTurtleCJ(2016)4-1BBGardnerRA017)4-1BBMaudeSL(2018)JacobyE018)ParkJH(2018)CD4-1BBHayKA(2019)niclymphocyticleukemia4-1BB3KalosM(2011)4KochenderferJN(2012)5KochenderferJN(2015)4-1BBPorterDL(2015)5BrudnoJN(2016)4-1BBTurtleCJ(2017)8GeyerMB2018)4-1BBSiddiqiT8)DiffuselargeBcellLymphoma5KochenderferJN2015)NeelapuSS(2017)KochenderferJN2017)4-1BBSchusterSJLocke)4-1BBSchusterTransformedfollicularlymphomaPrimarymediastinalBcelllymphomaNeelapuSS(2017)3KochenderferJN2017)MultiplemyelomaMA4-1BBRajeN019)8明和免责声明8明和免责声明明和免责声明erdejaMA4-1BBerdejaMA4-1BB可以在识别肿瘤抗原时无需主要组织相容性复合体(MHC)的限制，能够识别MHC非依赖型靶标，同时。图4：CAR-T疗法应用癌症领域图5：CAR-T疗法涉及靶点3.CAR-T疗法大展神威，细胞免疫行业迎来市场机遇谈判等新机制的出台，显著提升患者的支付意愿及能力，细胞免疫将逐步解决目前临床上未满足的重大需99明和免责声明van明和免责声明场规模预测(亿元) 导原则(征求意见稿)》，随着行业监管日趋完善，国内细胞免疫治疗行业的产业化进程将逐步开启。大突破的主要是复发/难治急性B淋巴细胞白血病(ALL)、复发/难治弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)及骨髓瘤(MM)等等。性骨髓瘤等在内的造血系统疾病，具有恶性程度高、治疗复杂及预后较差等特征。与实体肿瘤不同，血液肿瘤主要采用放化疗联合骨髓移植进行治疗，随着靶新发病例(万人)死亡病例(万人)金淋巴瘤9金淋巴瘤6.146.7表3：中国、日本及美国血液肿瘤发病率(2008-2015)发病率/10万瘤0.5生异常综合征6323.1急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病(acutelymphocyticleukemia，ALL)是一种常见的恶性血液病，以骨髓和淋巴组织中不成熟淋巴细胞的异常增殖和聚集为特点，生物学特征多样同时具有较高的临床异质性。儿童和成人L明和免责声明ALL已达到90%，长期无病生存率已达80%，对于有明确分子生物学异常的患者，可给予靶向治疗药物来提高患者预后，如果符合条件可对患者进行造血干细胞移植(HSCT)，从而最终达到临床治愈。遍较低(不到40%)，对于这些患者仍然需要新的药物或疗法。特别是对于无分子靶向药物治疗的复发难治型/靶点uzumab7atumomabCDCD3%4ecleucelARTCD药7II明和免责声明0CART率%%CAR-T针对ALL的市场测算(亿元)34T CDE间r/rB-ALL19-01-04CTR970pCAR-19B细胞自体回输制剂r/rB-ALL-25CTR243HDCD19CAR-T细胞海)生物r/rB-ALLCTR479CNCT细胞注射液物r/rB-ALLCTR701淋巴瘤，根据瘤细胞分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)，其中NHL占80%—90%，巴瘤(DLBCL)是NHL中最常见的类型。明和免责声明CL 对于这些患者有必要采取新的方案。CAR-T作为一种利用自体基因修饰的T细胞的细胞疗法已经显示出了景，并且已经被FDA批准用于r/rDLBCL的后线治疗。L型/靶点AxicabtageneciloleucelARTCD7ecleucelARTCD药7IIolatuzumabvedotinADC/CD79b克0%9IIor0I明和免责声明，根据报告统计淋巴瘤患者总花费平均支出约32.6万元，自费比例在60%左右。明和免责声明r/rB-NHLCXSS3620-06-30药Lr/rB-NHLIr/rB-NHLCXSS3620-06-30药Lr/rB-NHLIrDLBCLrrFLCTR354r/rB-NHL数量(人)0国内每年新增NHL患者数量(人)国内DLBCL患者数量(人)082复发难治DLBCL患者数量(人)CART率%0%CAR-T针对DLBCL的市场测算(亿元)69市申请，考虑到诺华国外已有产品上市，仅需在国内做桥接试验，预计将是国内第三款递交上市申请的CDE间益基利仑赛注射液益基利仑赛注射液复星凯特CD19上市申请2020-02-26CXSS2000006瑞基仑赛注射液瑞基仑赛注射液CTRCTR561CTRCTR470物r/rB-NHL物r/rB-NHL明和免责声明CTR703r/rB-NHL19-08-23CNCT细胞注射液物r/rB-NHLDLBCLCTRCTR703r/rB-NHL19-08-23CNCT细胞注射液物r/rB-NHLDLBCLCTR376JWCAR9IM19CAR-T细胞注射液r/rB-NHL20-06-30液华道(上海)生r/rB-NHLCTR华道(上海)生r/rB-NHLCTR478物CTRCTR705CTRCTR7543.3多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤(MM)是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二常见细胞移植及维持治疗,是目前的标准治疗。由于目前尚无法彻底消除微小残留病灶(MRD)，而无法避免最终复发，大多数患者最终将面临复发或疾病进展的问题，对于复发或难治的患者(r/rMM)，则是选择与既明和免责声明关于多发性骨髓瘤的药物市场，已形成了来那度胺、泊马度胺、达雷木单抗、硼替佐米、卡非佐米和埃罗妥珠单抗等六大品种竞争的市场格局。以BCMACAR-T为代表的免疫疗法的出现，以及Belantamab图12：MM药物在美国患者不同治疗阶段所占份额图13：MM药物在主要市场的销售预测制剂替佐米32558L53泊马度胺新基2013未上市2LHDAC抑制剂5松0明和免责声明单抗达雷目单抗强生201520191L，2L，3Lumab5isatuximab赛诺菲2020III期临床3LXPOXPO1抑制剂Karyopharm9IADCBelantamabGSK2020I期临床5Lmafodotin结合多发性骨髓瘤的流行病学及其药物格局，我们对复发难治性多发性骨髓瘤的市场空间进行测算，患者数量(人)6400复发难治MM患者数量(人)840CART率%0%CAR-T针对r/rMM的市场测算(亿元).21个非常热门的免疫治疗靶点。针对BCMA靶点的CAR-T疗法展现出出色的临床疗明和免责声明Junoeidasianr/rMMr/rMMr/rMMNCT03430011JCARH25Junoeidasianr/rMMr/rMMr/rMMNCT03430011JCARH25M企业科济生物、恒润达生、南京驯鹿等处于第二梯队。时间IIIIIIIIIIIII20-07-29r/rMMr/rMMNCT51128bb21LCARB8M/JNJ-68284528CTR1007/NCT04133636anssen18-02-06PPBCMA0118-01-24NCT03418-01-24NCT03448978明和免责声明明和免责声明明和免责声明全人源BCMA嵌合抗原受体自体全人源BCMA嵌合抗原受体自体T细射液Rr/rMMr/rMMr/rMMCTR5104.细胞免疫治疗中存在的问题与挑战1毒副反应细胞因子释放综合征(CytokineReleaseSyndrome，CRS)是细胞免疫治疗中最常见的副作用之一。CARTT细胞被激活并快速增值，引发细胞因子大量释放(如TNFS②低血压(收缩压＜90mmHg)；③低氧血症(动脉氧饱和度＜90%)；④脏器毒性反应。一般CRS的严重CRS根据不同的症状分为不同的等级，美国血液和骨髓移植学会(ASBMT)制定了免疫细胞疗法相关的CRS神经毒性的新定义和分级。子释放综合征的分级及处理退热退热/静脉输液；若中性粒细胞减少，考虑子及抗生素一级发热(体温≥38℃)，但无低血压或缺氧发热伴低血压(无需使用血管升压药物)和／或缺氧(仅需要低流量鼻导管吸氧(≤6升/分钟))发热伴低血压(需要使用一种发热伴低血压(需要使用一种含有或不含有加压素的血管升压药物)和／或缺氧(需要高流量鼻导管吸氧 发热伴低血压(需要加压素以外的多种血管升压药充氧气；IL-6R单抗+地塞米松/甲基强械通气)及补充氧气；IL-6R单抗+甲基强的松龙CART(CRES)，是与CAR-T细胞治疗相关的第二常见的威现有精神错乱、失语、嗜睡、震颤、语言障碍，严重者可能出现癫痫发作和脑水肿。明和免责声明除了上述毒副反应外，CAR-T治疗过程中还