HIVTB合并感染的学习教案

HIVTB合并感染的学习教案第1页/共71页目的

学习HIV和TB的合并感染流行病学TB的类型自然史/发病机制临床表现各种诊断性/影像学检查和其相应表现管理，包括治疗方案和监测治疗，包括直接督导下短程化疗讨论HIV/TB合并感染病人的抗病毒治疗第2页/共70页第2页/共71页

结核加上艾滋病，每年导致5百万人死亡

“2种疾病，一个病人”

“艾滋病用种种在20年前看不可想象的方式加速了结核病大流行”

第3页/共70页第3页/共71页

目前，全球60亿人口中，有20亿人感染结核菌。每1秒钟就有1人受感染，现有结核病人2000万，每年新发病人800万，每年因结核病死亡者300万。正常的免疫系统通常能够抑结核菌感染的发展，在大量感染结核菌的人群中，一旦再感染艾滋病病毒(HIV)，破坏了机体免疫系统后，更容易发展成活动性结核病。意大利、卢旺达、西班牙、美国和扎伊尔的研究证明，感染HIV的结核菌携带者，发展成活动性结核病的可能性比未感染艾滋病病毒者高30～50倍。HIV/AIDS与结核的流行情况(1)

第4页/共70页第4页/共71页HIV/AIDS与结核的流行情况(2)我国结核病的疫情十分严峻，在全球仅次于印度而居世界第二位。根据2000年全国结核病流行病学抽样调查报告分析：全国有5.5亿人感染结核菌，450万人患活动性肺结核，其中传染性肺结核病人达200万，75%的病人年龄在15～50岁之间，正是劳动力产出年龄段。每年因结核病死亡者达13万，是各种传染病死亡最多的疾病。同时耐药病人多，农村病人多，传染性肺结核疫情居高不下，加上艾滋病的流行，双重感染的发展，必将对结核病和艾滋病的控制带来困难。TB是HIV/AIDS患者最常见的机会性感染，而HIV在结核患者中的感染率亦非常高；全球HIV阳性患者中约有30%合并结核感染，非洲某些地区达到60%；HIV阳性的结核感染者年发病率达10%；结核是艾滋病患者的主要致死因素，有50%-80%的艾滋病病人最终因结核而死亡第5页/共70页第5页/共71页HIV/AIDS与结核的流行情况(3)

艾滋病和结核病混合感染已经引起了各国的重视。据估计，目前世界上感染HIV的人大约三分之一混合感染有结核。泰国从1989年开始对所有新登记结核病人均做HIV筛查，1994年双重感染达10%，而泰国北部地区达40%。越南1998年6月报告艾滋病1206例，并发结核者占31.6%。我国香港1984～2000年，共发现HIV阳性者1542例，并发结核者109例，占21.8%。我国台湾省1994～1999年发现HIV感染者309例，并发结核病者77例，占24.9%。第6页/共70页第6页/共71页是世界范围内HIV感染人群的主要死因HIV感染增加了病人感染结核分支杆菌的机率（由于免疫抑制引起），同时加快了结核病的病程HIV是使结核分支杆菌感染到致病的最重要因素结核：HIV与TB合并感染及相互作用

第7页/共70页第7页/共71页HIV/AIDS与结核杆菌感染的相互影响

、二者在流行上有相互促进的作用

TB感染者容易感染HIV。因为感染TB后肉芽中活化的巨噬细胞产生肿瘤坏死因子，可以激活并促进HIV在T细胞内繁殖，故结核患者的HIV感染率比一般社会人群的HIV感染率高；而HIV感染者也容易感染TB，主要机制是HIV感染引起T淋巴细胞功能下降、数量减少'导致机体免疫功能下降或丧失，所以HIV/AIDS患者结核感染率也比一般人群的感染率高。全球HIV感染者的高速增长使得结核菌感染者的增长趋势增加，其结果必然导致二者混合感染率增加。第8页/共70页第8页/共71页概况（二）

50%的HIV感染者在病程中会出现活动性结核病潜伏感染TB的HIV+病人每年有8~10%的可能性发展成活动性TB潜伏感染TB的HIV-病人一生中有5~10%的可能性发展成活动性TB新近感染的TB发展成活动性结核的风险HIV-:5%(头六个月）HIV+:~30%(头六个月）第9页/共70页第9页/共71页TB会加速HIV的疾病进程在TB/HIV合并感染时有高水平的病毒学HIV相关TB的临床和/或影像学表现可以是典型的也可以是不典型的后者常见于严重的HIV（较低的CD4水平）

概况（三）第10页/共70页第10页/共71页概况结核杆菌属于分支杆菌属，除结核杆菌外，分支杆菌属有50种（总称为非结核分枝杆菌）人类是唯一的自然宿主危险因素HIV社会经济状况差肿瘤-尤其是血液系统吸烟药物：如强的松第11页/共70页第11页/共71页发病机制/自然史吸入肺部的结核杆菌可出现四种结果1;被直接清除2;慢性或潜伏感染3;疾病（或原发感染）快速进展疾病播散很多年后感染被激活或出现继发感染4;大多数感染不会发展成活动性的免疫系统能局部控制结核第12页/共70页第12页/共71页原发疾病：发病机制疾病进展的感染者，1/2的人会在2到3年内出现原发感染微滴体积很小，可以到达肺泡，它携带着结核杆菌感染肺部感染巨噬细胞，刺激宿主的炎症反应结核杆菌不断增殖扩散，直到出现细胞免疫反应宿主反应失败淋巴结肿大和肺部感染进展干酪样坏死更多的肺组织遭到破坏

结核杆菌可通过血液播散播散性结核第13页/共70页第13页/共71页

继发感染：发病机制(1)

病原体突然增殖引起

不清楚：什么因素让感染保持潜伏状态，什么因素可以激活感染免疫抑制与继发感染明确相关HIV/AIDS晚期肾病糖尿病使用激素年老（细胞免疫低）第14页/共70页第14页/共71页与病程局限，很少出现局部淋巴结肿大或干酪样坏死原发疾病不同典型的发生在肺尖，播散性疾病不常见（除非免疫力非常低下）

继发感染：发病机制(2)第15页/共70页第15页/共71页临床表现-肺部在HIV感染的任何阶段都可以出现结核症状在HIV感染的任何阶段都可以发展成活动性结核TB可以是肺部的或肺外的肺部结核是最常见的形式-它的表现和免疫抑制的程度有关第16页/共70页第16页/共71页临床表现–肺部

症状和体征重要的症状持续咳嗽大于3周，对一般的抗菌治疗无效脓痰，有时痰中带血

午后或夜间发热盗汗体重减轻

第17页/共70页第17页/共71页肺外比较轻的:淋巴结胸膜渗出，关节腔，骨（除外骨髓），肾上腺,腹膜渗出比较严重的粟粒状脑膜炎泌尿生殖系统心包炎胃肠道双侧胸膜渗出脊柱第18页/共70页第18页/共71页结核性胸膜炎（１）HIV+病人比阴性病人更常见临床特征比HIV-病人年龄偏小急性起病：发热，咳嗽，胸痛和呼吸困难在HIV+病人中体重下降更常见胸片单侧渗出如果同时发生肺的渗出，部位在偏下的肺叶I胸腔积液分析：与HIV-病人的相似（淋巴细胞为主，低糖，高蛋白，LDH升高）第19页/共70页第19页/共71页结核性胸膜炎（２）诊断

PPD(HIV-患者阳性结果不常见）痰涂片胸腔积液培养胸腔积液抗酸染色涂片胸膜活检治疗同结核疗程：9个月预后：好，约50%的患者遗留胸膜肥厚第20页/共70页第20页/共71页粟粒型结核

原因原发感染进展或潜伏感染被激活

同时累及多个器官系统

第21页/共70页第21页/共71页原发感染的进展引起粟粒型结核肺部淋巴血行播散

播散到血液丰富的器官，如肝，脾，骨髓，脑2种结果1)远处病灶通过形成包裹性肉芽肿而愈合2)疾病会播散，当远处病灶不能愈合时（典型的在原发感染后的6个月内出现）潜伏病灶被激活引起淋巴或血管被激活的粟粒型肺结核

粟粒型结核第22页/共70页第22页/共71页

粟粒型肺结核：临床表现

表现各异

急性和亚急性/慢性的表现

急性感染：可表现为暴发性的，包括脓毒血症，

多器官衰竭亚急性/慢性-无特异性表现可出现体重下降，无发热，不明原因的发热，或一个器官系统功能失调盗汗常见第23页/共70页第23页/共71页粟粒型肺结核(2)肺部症状（更常见）-呼吸困难，咳嗽，胸膜痛消化系统-腹部弥漫性的疼痛，右上腹痛，恶心/呕吐/腹泻，肝功能异常累及皮肤（罕见）-5~10mm的丘疹和斑疹中枢神经系统-脑膜炎，结核瘤（可无局部症状）心血管系统（罕见）-心包炎其他系统-眼，肾上腺，甲状腺第24页/共70页第24页/共71页在严重的HIV感染者中，肺外结核很常见，因为免疫系统不能阻止结核杆菌的生长和扩散

CD4计数较低的患者中1/3~2/3会出现肺外结核单侧或双侧肺下叶的渗出比肺上叶的受损或空洞更常见肺外结核最常见的形式是血液和肺外淋巴结，其次是骨髓，泌尿生殖道和中枢神经系统

第25页/共70页第25页/共71页诊断试验

诊断试验(1)Ziehl-Neelsen(ZN)染色后的痰标本显微镜检查3次痰标本阳性可怀疑肺结核。标本1:

病人第一次看病，应即留现场痰标本标本2:给病人一个留痰容器带回家，取第二天清晨的痰标本3:病人送第二次痰标本时，应即留第三次现场标本

第26页/共70页第26页/共71页病人也可提供3次晨痰标本（晨痰较敏感）假阴性结果报告:一个肺结核者如果3次ZN痰涂片都为阴性，即使痰涂阴性仍有结核的可能，可能归结于较差的样本采集（没有深咳）或不完善的涂片准备和读取。在HIV病人中，常会出现阴性结果，或许是由于肺中免疫反映不充分。诊断试验(2)第27页/共70页第27页/共71页

诊断试验(3)轻度免疫抑制（CD4较高）痰涂片的敏感性与HIV-患者相似＞50%的活动性结核患者痰涂片阳性

CD4>400时，80%的患者PPD+

典型的胸片表现包括:肺上叶和/或双肺渗出空洞肺纤维化萎缩

第28页/共70页第28页/共71页

诊断试验(4)

严重免疫抑制（低CD4计数）的表现多为非典型性，和原发性肺结核相似:痰涂片多为阴性（50－80％）PPD通常为阴性（>75%)胸片表现为非典型：:肺门和纵隔淋巴结肿大中下肺间质性渗出网粒样渗出无空洞和纤维化表现胸片表现多和细菌性肺炎相符在HIV感染者中，一般不可能单从胸片表现来判断是否是结核病第29页/共70页第29页/共71页诊断试验(5)怀疑肺外结核和播散性疾病PPD血常规，肝功尿分析，尿培养-阴性血培养便抗酸染色/培养有创操作腰穿胸腔穿刺第30页/共70页第30页/共71页

诊断试验(6)

影像学痰检阴性后，如果仍高度怀疑结核病，应该做胸片。典型表现为上肺渗出和空洞表现然而，肺结核感染的HIV病人，肺结核胸片表现并不典型。如前所述，严重免疫抑制的胸片表现多为非典型第31页/共70页第31页/共71页箭头处为病人右上肺空洞表现——结核病人的典型表现第32页/共70页第32页/共71页.

这个结核病人的胸片表现和一位确诊PCP的病人胸片表现相似第33页/共70页第33页/共71页ＨＩＶ／ＡＩＤＳ合并ＴＢ与一般ＴＢ

病人比较１.结核病多先发病:５０％－６０％的患者先发现ＴＢ，而后诊断ＨＩＶ。2.播散型TB及肺外TB多。3.X-RAY表现不典型，以中下肺病变为多。4.痰结核菌检查阳性率低。5.PPD阳性率较低:一般人群PPD的阳性率在90%以上，HIV/AIDS患者由于细胞免疫及变态反应均受到抑制，PPD阳性率仅有15%-40%。第34页/共70页第34页/共71页

治疗(1)HIV阳性病人应该依据国家法规治疗，同时和当地专家，比如地区（县）CDCTB部门或当地HIV临床专家组联系治疗目标

治愈结核病人

防止出现活动性肺结核死亡，及其继发效应

减少结核病扩散第35页/共70页第35页/共71页

治疗(2)用药方案开始阶段——开始2－3个月在开始阶段用药，快速杀死结核杆菌四种药物联合使用病人的传染性可在治疗2个星期内转为非传染性，同时出现症状改善第36页/共70页第36页/共71页巩固疗程，在原有基础上额外的4－6个月需要的药物种类减少（通常2种），但疗程延长这些药物可以消除余下的杆菌治疗(3)第37页/共70页第37页/共71页治疗的监测细菌学检测仅用于肺结核痰检阳性病人痰涂片检查时间点诊断时强化期结束时巩固治疗期间-第五个月底治疗结束时-第六个或第八个月

治疗（4）

第38页/共70页第38页/共71页治疗方法和策略直接督导短程化疗

(DOT)坚持结核治疗6－8个月或更长时间常常是非常难的。很难预测哪些病人能坚持自我给药DOT是一个理想的解决办法(受训督导员直接监督病人吞服药物）

治疗（5）第39页/共70页第39页/共71页

DOT的基本原则（1）

DOT应该在病人开始用药时就实行，如在医院可由护理人员监督用药

非医院患者，DOT可由临近卫生机构，受训社区工作者或家庭成员执行

第40页/共70页第40页/共71页

治疗(2)直接督导用药DOTS是控制结核的一项策略，目标是发现70％的活动性结核病例并且能成功治疗其中的85%DOTS的特点包括:政府长期控制结核的许诺和决心病人常常是出现系统症状后自己到医疗机构检测痰涂片，然后被发现感染。第41页/共70页第41页/共71页DOTS的特点:直接监督下给予标准治疗方案6－8个月

建立有效信息系统来监控报告治疗效果持续，无间断的提供所有必需的抗结核药物DOTS

第42页/共70页第42页/共71页表.世界卫生组织对结核治疗的推荐方案和分类*下标3表示3次/周选择性的结核治疗方案分类开始阶段(每天或3次每星期）巩固阶段

I新痰涂片阳性肺结核病人；新痰涂片阴性病人但有大片肺实变表现病人，新严重肺外结核病人

2个月EHRZ (SHRZ)2个月EHRZ (SHRZ)2个月EHRZ (SHRZ)6月HE4月HR4月H3R3

II

先前因为痰涂片阳性接受结核治疗的病人:

复发;

治疗失败;

治疗中断后重新开始的病人2月SHRZE/1月HRZE2月SHRZE/1月HRZE

5H3R3E3

5HRE

III新痰涂片阴性的肺结核（除第一类外）；新肺外结核症状较轻者

2月HRZ 2月HRZ 2月HRZ

6月HE 4月HR 4月H3R3

IV慢性病例（重新治疗后痰涂片仍然阳性者不适用于：世界卫生组织对有些国家用二线药物的指导病人第43页/共70页第43页/共71页注：一些机构推荐对Ⅰ类病人用7个月的异烟肼和利福平巩固疗程(7HR)，比如结核性脑膜炎，粟粒性结核，出现神经系统症状的脊髓结核病人

.

例如:a.2HRZE/6HE:这是一个常用的方案；开始疗程是HRZE.持续2个月QD,异烟肼(H),利福平(R),吡嗪酰胺

(Z),乙胺丁醇(E).也可选择链霉素(S),异烟肼(H),利福平(R),吡嗪酰胺

(Z).

巩固疗程为6个月的HE，QD。异烟肼(H)和乙胺丁醇(E)..

世界卫生组织对结核治疗的推荐方案（1）第44页/共70页第44页/共71页

例如（下标中的3指一周三次）:

bb.2H3R3Z3E3/4

H3R3:在一些国家，有充足利福平资源的国家可同时把此药用于开始和巩固阶段

开始阶段为2H3R3Z3E3.

巩固阶段为4H3R3T.

WHO1997

世界卫生组织对结核治疗的推荐方案（2）第45页/共70页第45页/共71页HIV/TB合并感染的抗病毒治疗

WHO推荐的抗病毒治疗WHO建议TB/HIV合并感染的病人先结束他们的结核治疗后再开始抗病毒治疗，除非在结核治疗中出现HIV疾病进展或死亡危险(如,CD4计数<200/mm3

或出现结核播散).

第46页/共70页第46页/共71页如果需要同时抗结核和抗病毒治疗，一线治疗选择为ZDV/3TC或d4T/3TC加上一个NNRTI（比如NVPorEFV)或ABC

用利福平为基础的结核治疗方案时，推荐采用以EFV为基础的抗病毒方案除了沙奎那韦和洛匹那韦外,不推荐同时服用PIs与利福平，防止药物相互作用导致抗病毒疗效降低。

HIV/TB混合感染的抗病毒治疗（2）

第47页/共70页第47页/共71页HIV/TB合并感染的抗病毒治疗CD4计数ARTART治疗时机<200推荐ART抗结核治疗2~8周200~350推荐ART抗结核治疗8周后>350推迟ART抗结核治疗8周和结束时重新评估无CD4推荐ART抗结核治疗2~8周WHO2007第48页/共70页第48页/共71页HIV/TB合并感染的抗病毒治疗CD4计数治疗推荐<200抗结核两个月后开始ART200~350抗结核治疗结束后立即开始ART>350先进行抗结核治疗，并继续监测。如果CD4较基线水平下降超过30%,且CD4<350,开始ART。如果觉得临床有必要也可开始ART没有条件做CD4检测先进行抗结核治疗。如果WHOⅢ/Ⅳ期，抗结核两个月后开始ART任意CD4水平对于肺外结核，如果抗结核治疗能够耐受（两周至两个月），应立即开始抗病毒治疗，不必考虑CD4计数国家免费艾滋病抗病毒治疗手册第49页/共70页第49页/共71页HIV/TB合并感染的抗病毒治疗CD4计数建议>200抗结核治疗结束后开始ART50~200抗结核八周后开始ART<50（有人建议<100）抗结核两周后开始ART美国US第50页/共70页第50页/共71页

合适的药物方案

病人可以耐受

药物相互作用较少

无耐药

密切随访

治疗两种疾病，使用多种药物：依从性的挑战

药物毒性

免疫重建反应

观察耐药

复杂的因素：TB治疗中的ART

第51页/共70页第51页/共71页TB-HIV治疗方案的建议HIV/TB合并感染治疗方案的建议首选AZT/D4T+3TC+EFV备选AZT/D4T+3TC+LPV/r

D4T+3TC+ABC

(不建议)AZT/D4T+3TC+NVP

仅在没有别的选择时使用第52页/共70页第52页/共71页随访：药物相互作用

多数利福霉素会增加PIs及部分NNRTI的代谢利福平/利福喷丁一些ARVs会降低结核药的疗效我们不能监测ARVs的血药浓度随访临床状况，得不到VL时监测CD4

第53页/共70页第53页/共71页利福布丁为基础的药物组合

HIV病人，利福布丁为基础的治疗方案优于利福平

利福布丁可以和更多的PIs合用与NVP和NRTIs间无相互作用HIV药物会影响利福布丁的血药浓度EFV会降低利福布丁的血药浓度增加利福布丁的剂量：450mg/d或600mg一周三次PIs增加利福布丁的血药浓度利福布丁剂量改为：150mgqod或一周三次第54页/共70页第54页/共71页利福平为基础的方案

利福平与部分PIs及NNRTIs间有相互作用，导致血药浓度不足中度降低NVP血药浓度，药物毒性有明显的叠加EFV血药浓度下降25%，但无必要改变药物剂量晚餐时服用EFV，提高吸收，补偿降低的血药浓如果提高EFV血药浓度，观察毒性反应（中枢神经毒性）会降低PIs血药浓度的90%LPV血药浓度降低75%如果使用克立芝，利托那韦300mgbidIDV降低89%不推荐使用ATV临床上与NRTIs无明显相互作用第55页/共70页第55页/共71页避免间断治疗开始TB治疗时如果CD4低，是疾病复发和发生耐药的危险因素CD4低（尤其<100)时，不要一周一次或一周两次的给药，因为这样会有高的复发率即使采用合适的剂量和给药次数，也要监测耐药的发生第56页/共70页第56页/共71页随访：依从性年龄，性别，教育，种族和社会经济状况与依从性无关目前的心理疾病，毒瘾，酒精依赖均与依从性差相关DOT是最有效的提高HIV/TB患者依从性的办法

能降低复发率第57页/共70页第57页/共71页INH,rifampin,PZA,andethambutol

(4drugs,10pillsonceaday)第58页/共70页第58页/共71页INH,rifampin,PZA,ethambutol,cotrimoxazole,AZT,3TC,efavirenz

(8drugs,14-16pills,2-3dosesperday)“AreyousurethatIwon’tblowupifItakeallofthesepills?”第59页/共70页第59页/共71页随访：细菌学效果

至少一个月做一次痰培养

2~3个月痰培养未转阴，如果条件允许则行耐药试验观察有无吸收不良的临床表现：如慢性腹泻第60页/共70页第60页/共71页随访：ARVs与TB药物的副作用SideeffectPossiblecausesAntituberculosisdrugsAntiretroviraldrugsSkinrash皮疹Nausea,vomiting恶心，呕吐Hepatitis肝损伤Leukopenia,anemia淋巴细胞下降，贫血PZA,RIF,INHPZA,RIF,INHPZA,RIF,INHRIF，INHNVP,EFV,ABCAZT,DDI,IDVNVP,PIs,免疫重建AZT第61页/共70页第61页/共71页随访：免疫重建综合征的观察

IRISTB病人，报告有10~35%的病人发生了免疫重建综合征IRIS的危险因素：开始治疗的CD4<100IRIS的危险因素：VL下降明显，CD4计数很快上升

症状加重可能是IR