LpPLA的临床应用的学习材料

LpPLA的临床应用的学习材料第1页/共47页2Lp-PLA2简介1Lp-PLA2的临床意义3Lp-PLA2在国内外指南中的地位2Lp-PLA2在不同科室的应用4Lp-PLA2国内物价及检测方法介绍5第2页/共47页Lp-PLA2简介1第3页/共47页心脏性猝死

2014年10月12日，积水潭医院烧伤科主任医师张普柱突发心脏病去世，年仅55岁；2014年10月24日，阜外医院麻醉医生昌克勤在手术室突然昏迷，发现时已无呼吸，年仅42岁；2014年10月25日，积水潭医院骨肿瘤专家丁易在泰国参加亚太骨科年会期间，突发心脏病去世，年仅48岁；一个个鲜活的生命远离而去——这不得不引起人们的深思和警醒第4页/共47页

炎症已经被公认为是AS发生发展过程中的核心因素，多种炎症因子参与其中导致斑块的形成、进展和最终破裂。

CRP和脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）是近年来引起广泛关注与AS密切相关的新炎症标记物。Lp-PLA2的检测能直接准确的反映血管内炎症的程度，并且可作为一个动态指标。来源：冠心病患者脂蛋白相关磷脂酶A2的变化及其与炎症标记物的相关性。郝丽娟等，中西医结合心脑血管病杂志2010年7月第8卷第7期。动脉粥样硬化(AS)炎症标志物第5页/共47页LaviS,McConnellJP,etal.Circulation2007.

Lp-PLA2

是血管特异性的炎症因子冠状动脉粥样硬化非动脉粥样硬化与对照组相比，冠状动脉粥样硬化LP-PLA2含量差异显著（P<0.01），而CRP差异无统计学意义。第6页/共47页

又称血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH），分子量为45400由成熟的巨噬细胞和淋巴细胞合成和分泌，并受炎性介质的调节70%与低密度脂蛋白（LDL）结合能水解低密度脂蛋白上的氧化卵磷脂，生成促炎物质—

溶血卵磷脂（LPC）、氧化游离脂肪酸（ox-NEFA），

因此具有很强的促炎症和促动脉粥样硬化的作用人血浆脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）第7页/共47页斑块破裂，血栓形成，引发心脑血管恶性事件易损斑块的不稳定性导致的斑块破裂、脂质进入血管腔，引发凝血形成血栓，导致血管阻塞是引起急性心脑血管事件的主要原因。第8页/共47页疾病进展Lp-PLA2

染成棕红色早期斑块出现脂质池稳定斑块纤维帽变薄，出现小型坏死脂质核易损斑块薄纤维帽破裂斑块血管中出现血栓KolodgieF,etal.ArteriosclerThrombVascBiol2006血栓不稳定斑块的易损性跟血液中Lp-PLA2含量成正比第9页/共47页>多项已发表研究结果显示:Lp-PLA2升高导致心血管事件风险加倍Packard(WOSCOPS),NEnglJMed2000–CHDBlake(WHS),JAmCollCardiol2001–CHDBlankenberg(AtheroGENE),JLipidRes2003-CADBallantyne(ARIC),Circulation2004-CHDLDL<130Winkler,J

ClinEndocrinologyandMetabolism2004–CHDOei(Rotterdam),Circulation2005–CHD

Brilakis(MayoHeart),EurHeartJ2005–CHDBallantyne(ARIC),ArchInternMed2005–StrokeOei(Rotterdam),Circulation2005–StrokeWinkler(LURIC),Circulation2005–CHDKhuseyinova(HELICOR),Atherosclerosis2005–CHDKoenig(KAROLA),ArteriosclerThrombVascBiol2005–CVDMay(IntermountainHeart),AmHeartJ-CHDJenny(CHS),AHA-EPIAbstract2006–MIElkind(NOMAS),ArchInternMed2006–StrokeO’Donoghue(PROVEIT),Circulation2006–CVDCorsetti(THROMBO),ClinicalChemistry2006-CHDGerber(OlmstedCounty),ATVB2006-DeathS/PMIOldgren(GUSTO/FRISC),EurHeartJ2007-AcuteACSSabatine(PEACE),AHA-ScientificSessions2006-CVDPersson(Malmo),ArteriosclerThrombVascBiol2007-CVDMockel(NOBIS-II),ClinResCardiol2007–CVDHatoum(Nurse’sHealthStudy),CircSuppl2007–MIDaniels(RanchoBernardo),JACC2008–CHD2.01.03.03.54.04.5DavidsonMH,JonesPH.AmJCardSuppl2008.第10页/共47页

Lp-PLA2水平与心脑血管疾病呈显著线性相关。

Lp-PLA2是独立的心脑血管疾病风险预测指标，不受其他生物指标的影响，也为炎症、动脉粥样硬化与心脑血管疾病之间的联系提供了新的佐证。TheLp-PLA2StudiesCollaboration,Lancet2010;375:1536–44.32项前瞻性研究，79,036

名受试者Lp-PLA2前瞻性研究汇总分析

Lancet2010第11页/共47页Lp-PLA2在国内外指南中的地位2第12页/共47页国际权威指南一致推荐2010ACCF/AHA无症状成人心血管风险评估指南可考虑对中等风险的无症状成人进行Lp-PLA2

检测以进一步评估风险。2011AHA/ASA卒中一级预防指南在未有心血管疾病的患者中检测炎症指标如hs-CRP或Lp-PLA2可以鉴别出有较高卒中风险的患者。2012AACE高脂血症管理与动脉粥样硬化预防指南一些研究证明，在有必要进一步对患者进行风险评级时，Lp-PLA2检测比hs-CRP具有更高的特异性。2012ESC欧洲心血管疾病预防临床实践指南对有复发急性栓塞事件的高风险患者可以检测Lp-PLA2

以进一步评估风险。第13页/共47页例1：欧洲心脏病学会心血管疾病预防临床实践欧洲指南（2012版）“Lp-PLA2hasrecentlyemergedasamarkerwithhighconsistencyandprecisionasanindependentriskfactorforplaqueruptureandatherothromboticevents.Lp-PLA2maybemeasuredasapartofarefinedriskassessmentinpatientsathighriskofarecurrentacuteatherothromboticevent.”ClassIIb.TheseguidelinessupportthestatementthatLp-PLA2isanindependentvascularspecificinflammatorymarkerwhichmaybeusedinpatientswhohavemultipletraditionalriskfactorstooptimizetheirCVDriskassessment.

“Lp-PLA2为新近出现的一种反映动脉粥样硬化斑块破裂及血栓形成事件的高度一致性、精确性的独立风险因子。Lp-PLA2可作为一种急性动脉粥样硬化血栓复发事件高风险患者的准确风险评估标志物。”

指南支持Lp-PLA2为一种独立的血管特异性炎症标志物，其可与多种传统风险因子一起用于优化患者心血管疾病风险评估。第14页/共47页

例2：美国内分泌医师学会（AACE）血脂异常管理与动脉粥样硬化预防内分泌实践2012指南在有或无冠心病表现患者及低LDL-C患者中，Lp-PLA2已被确认为一种强大而独立的中风和心血管事件预测因子。现有的最佳证据表明：Lp-PLA2水平低于200ng/mL为正常，≥200且<223ng/mL为中度风险，≥223ng/mL为高度风险。Lp-PLA2与CRP有协同作用，故当二者都升高时，患者风险较大。然而，CRP为一般炎症的标志物，Lp-PLA2对血管炎症较特异，且不受肥胖影响。”Lp-PLA2hasbeenidentifiedasastrongandindependpredictorofCVDeventsandstrokeinpatientswithandwithoutmanifestCAD,aswellasinpatientswithlowLDL-C.CurrentbestevidenceindicatesthatanLp-PLA2levellessthan200ng/mLisnormal,≥200and<223ng/mLisintermediate,and≥223ng/mLishigh.Lp-PLA2appearstoactsynergisticallywithCRP(describedabove)suchthatwhenbothareelevated,riskissubstantial.However,whileCRPisamarkerofgeneralinflammation,Lp-PLA2appearstospecificallyindicatevascularinflammationandisnotinfluencedbyobesity.”第15页/共47页例3：2010AHA/ASA中风预防一级指南：

美国心脏病协会/美国中风协会专业医学指南

2011AHA/ASAGuidelinesforthePrimaryPreventionofStrokewerepublishedinStrokeandincluderecommendationsforLp-PLA2testing.ThisASAguidelineforstrokealsoutilizesthesamenomenclature,namely,ClassificationofRecommendationsandLevelofEvidence,astheACCF/AHAguidelineforCVD.MeasurementofLp-PLA2wasrecommended(ClassIIb,LevelBevidence)withthesameclassrecommendationandlevelofevidenceforLp-PLA2asgivenbyACCF/AHAguidelinesforCVDrisk.AHA/ASA中风预防一级指南出版于中风杂志，其建议进行Lp-PLA2检测。在指南中，Lp-PLA2检测被推荐为IIb类、证据B级，这与心血管疾病风险ACCF/AHA指南中Lp-PLA2的建议类别和证据级别是一致的。第16页/共47页国内专家一致认可——“脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2)是血管内皮炎症的独立危险因子，也是目前检测血管内皮炎症的新指标。对心脑血管栓塞性疾病的预测、治疗和预后的判断具有重要意义。”中华医学会心血管病学分会主任委员，著名心血管专家胡大一教授中国工程院院士，美国心脏病学院院士，著名心血管专家张运教授——“脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2)已成为AS抗炎治疗的新靶点，初步研究发现通过抑制磷脂酶A2，可以减少血管壁脂质的沉积和巨噬细胞的浸润。”摘自《动脉粥样硬化不稳定斑块的研究进展》摘自2012中国脑卒中大会主题论坛报告第17页/共47页Lp-PLA2的临床意义3第18页/共47页KolodgieF,etal.ArteriosclerThrombVascBiol2006第一、血管特异性炎症及动脉粥样硬化炎症程度的动态监测指标Lp-PLA2是血管炎症高特异性标志物。在动脉粥样硬化的发展和进程中有重要的促进作用。Lp-PLA2含量的增加可以提示心血管疾病风险性的增加。反映粥样斑块的严重程度，有效鉴别良性与恶性斑块；Lp-PLA2检测能确定粥样硬化疾病的进程；通过监测Lp-PLA2水平的变化，可以了解发生粥样硬化相关的心脑血管栓塞性疾病的风险，并及时的采取预防和治疗措施。第19页/共47页第二、各种动脉粥样硬化相关的心脑血管栓塞性疾病的风险评估

健康人发生脑卒中、冠心病等不良心血管事件风险评估；脑卒中患者复发和不良预后的评估；稳定性冠心病患者发生不良心血管疾病的预测；LP-PLA2可用于冠心病住院患者心血管事件风险评估。第20页/共47页Lp-PLA2水平是健康老年人冠心病事件独立预测因子1077名无冠心病史的社区居民，随访16年；在跟踪随访期间，228名参与者经历冠心病事件。最低四分位数相比，第二四分位数、第三四分位数、第四四分位数Lp-PLA2水平预测冠心病风险升高。Lp-PLA2水平升高可独立于冠心病风险因子，预测健康老年人的冠心病事件。LoriB.Daniels，GailA.Laughlin，MarkJ.Sarno,etal.Lipoprotein-AssociatedPhospholipaseA2IsanIndependentPredictorofIncidentCoronaryHeartDiseaseinanApparentlyHealthyOlderPopulation：TheRanchoBernardoStudy.2008,51(9):913-919第21页/共47页Lp-PLA2水平在脑卒中和心肌梗死发生前后的变化

——hsCRP急剧升高，LP-PLA2急剧降低脑卒中和心梗后，hsCRP水平急剧升高而Lp-PLA2的含量和活性水平急剧降低;发生心肌梗死后，低密度脂蛋白水平也会降低；发生脑卒中后，也有较小程度上的下降，LP-PLA2与之类似;LP-PLA2是一个动态指标、风险预测指标。MitchellS.V.Elkind,VladimirLeon,YeseonP.Moon,etal.High-SensitivityC-ReactiveProteinandLipoprotein-AssociatedPhospholipaseA2StabilityBeforeandAfterStrokeandMyocardialInfarction.JournalofTheAmericanHeartAssociation,2009;40:3233-3237.第22页/共47页脑卒中后,高水平Lp-PLA2是脑卒中复发和不良预后的预测因子467名首次发生缺血性中风患者排除年龄、性别、种族和民族、冠心病史、糖尿病、高血压、高血脂症、房颤、吸烟以及hs-CRP影响；Lp-PLA2浓度最高四分位患者相较于浓度最低四分位患者，中风复发的风险增大（校正风险率，2.08；95%CI，1.04-4.18），中风复发、心梗、血管性死亡并发事件发生的风险增大（校正风险率，1.86；95%CI，1.01-3.42）；Lp-PLA2与缺血性中风预后相关，是中风复发风险的一种强预测因子；hs-CRP与中风严重程度相关，与中风复发风险以及中风复发、心梗、血管性死亡并发事件发生的风险不相关，但与死亡风险相关；MitchellS.V.Elkind,WanlingTai,KristenCoates,,etal.High-SensitivityC-ReactiveProtein,Lipoprotein-AssociatedPhospholipaseA2,andOutcomeAfterIschemicStroke.ArchInternMed.2006;166:2073-2080第23页/共47页P=0.03Lp-PLA2水平与缺血性脑卒中发生率呈正相关性调整传统危险因子和hsCRP后，位于Lp-PLA2活性最高四分位数者与最低四分位数者相比,发生缺血性脑卒中的风险显著增加随机抽取1822例,平均随访6.4年，有110例缺血性脑卒中。

传统危险因子：年龄、性别、体重指数、收缩压、LDL、HDL、糖尿病、胆固醇、白细胞计数、吸烟、饮酒Hok-HayS.Oeietal.Circulation2005,111：570-575.第24页/共47页稳定性冠心病患者，Lp-PLA2升高是发生不良心血管疾病的显著性预测因子3766名稳定性CAD患者检测Lp-PLA2水平，并对患者不良心血管事件随访4.8年（中值）；不良事件包括：死亡、心肌梗死（MI）、冠脉重建术、不稳定性心绞痛(UA)住院及中风。心血管死亡、MI、冠脉重建术、UA住院或中风交叉的累计发病率随Lp-PLA2水平上升而明显逐步升高的趋势；Lp-PLA2与心血管死亡、MI、冠脉重建术、UA住院或中风复合终末事件风险显著相关；在稳定性CAD中，Lp-PLA2水平升高是独立于传统临床风险因子和hs-CRP的非致命性不良心血管疾病的显著性预测因子。MarcS.Sabatine,DavidA.Morrow,MichelleO’Donoghue,,etal.PrognosticUtilityofLipoprotein-AssociatedPhospholipaseA2forCardiovascularOutcomesinPatientsWithStableCoronaryArteryDisease.JournalofTheAmericanHeartAssociation,2007;27:2463-2469不良心血管事件的发生率不同LP-PLA2水平，在随访期间不良心血管事件的发生率第25页/共47页第三、各种粥样硬化相关的心脑血管栓塞性疾病

治疗效果评估

LP-PLA2下降水平与他汀类药物降脂效果正相关。

他汀类药物除降脂作用外，也能降低炎性标志物hs-CRP和Lp-PLA2的水平，减轻炎症的程度与降脂效果呈正相关

他汀类药物能影响Lp-PLA2的含量:多项研究证实：Lp-PLA2与他汀和ACEI/ARA2治疗显著相关，与β阻滞剂、抗聚集药或利尿药治疗无关.第26页/共47页研究显示，治疗12周后，他汀治疗组和安慰剂Lp-PLA2含量分别下降22.1%和7.8%，差异显著（P<0.001）。Lp-PLA2含量变化与年龄、血压、血脂、糖尿病状态、吸烟、阿司匹林使用情况、身体质量指数相类似。Lp-PLA2含量的变化与基线Lp-PLA2含量、总胆固醇、LDL-C和CRP的变化具有相关性。治疗12周后，他汀类治疗组和安慰剂组Lp-PLA2的含量变化MichelleA.Albert,RobertJ.Glynn,RobertL.Wolfert，et,al.TheeffectofstatintherapyonlipoproteinassociatedphospholipaseA2levels.Atherosclerosis,2005,182:193–198

他汀类治疗后Lp-PLA2含量的变化第27页/共47页Lp-PLA2在不同科室的应用4第28页/共47页Lp-PLA2在不同科室的临床应用方向1、心内科、神经内科、神经外科1）脑梗、冠心病、心梗、心绞痛等

识别不良心血管事件发生、复发和不良预后的高危患者心血管死亡、脑梗、冠脉重建术、心绞痛住院或中风复合终末事件风险的评估根据Lp-PLA2水平，对临床住院患者发生心脑血管事件的风险进行分层；Lp-PLA2越高，应该更加积极的监视和治疗；2）服用阿司匹林方案的优化：阿司匹林耐受的患者占6%-10%；识别阿司匹林耐受的患者，调整治疗方案：长期服用阿司匹林后，Lp-PLA2高，加强他汀类药物；3）他汀类药物疗效判断：通过监测他汀类药物治疗前后的Lp-PLA2水平，判断治疗的效果第29页/共47页2、内科、内分泌科、老干科等1）高血压、糖尿病、代谢综合症、肥胖症、高血脂等检测心脑血管疾病的高危患者Lp-PLA2的含量，对患者发生心脑血管恶性事件的风险进行评估；发生冠心病的风险进行评估；了解心脑血管疾病风险的存在，说服患者接受治疗的建议；Lp-PLA2越高，应该更加积极的监视和治疗；2）降低医疗风险心脑血管栓塞性疾病发病急、死亡率高；Lp-PLA2水平较高，说明发生不良心血管事件的风险大，死亡的风险高，对这些病人治疗尤其是手术治疗应该更密切的监视，降低医疗风险。第30页/共47页3、门诊1）内科和外科门诊脑梗、冠心病、心梗、心绞痛、高血压、糖尿病、代谢综合症、肥胖症、高血脂等患者及烟酒过度、缺乏运动、工作压力大的人群Lp-PLA2是一个心脑血管疾病患者风险管理的有力的工具

检测心脑血管疾病的高危患者Lp-PLA2的含量，对患者发生心脑血管恶性事件的风险进行评估；了解心脑血管疾病风险的存在，说服患者接受治疗的建议；激励患者改变生活方式；

第31页/共47页3、门诊、健康体检中心等1）内科和外科门诊脑梗、冠心病、心梗、心绞痛、高血压、糖尿病、代谢综合症、肥胖症、高血脂等患者及烟酒过度、缺乏运动、工作压力大的人群Lp-PLA2是一个心脑血管疾病患者风险管理的有力的工具

检测心脑血管疾病的高危患者Lp-PLA2的含量，对患者发生心脑血管恶性事件的风险进行评估；了解心脑血管疾病风险的存在，说服患者接受治疗的建议；激励患者改变生活方式；

第32页/共47页临床指导美国AACE指南明确指出Lp-PLA2水平：＜200ng/ml为低风险；≥200且＜223ng/ml为中度风险；≥223ng/ml为高度风险。AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists’(AACE)GuidelinesforManagementofDyslipidemiaandPreventionofAtherosclerosisEndocrinePractice(2012)EuropeanGuidelinesoncardiovasculardiseasepreventioninclinicalpractice(version2012)第33页/共47页

检测Lp-PLA2升高后，该如何处理？

根据产品上市前临床研究的统计结果，国内人群的Lp-PLA2正常参考值范围＜175ng/mL。

Lp-PLA2升高≥175ng/ml，发生心脑血管恶性事件风险性大，应该采取措施：第一，应提高传统治疗手段的管理级别，比如将目前的降脂或降压目标提升一个等级；第二，有众多临床证据表明他汀类药物可以降低Lp-PLA2水平。这也许正是其可以减小甚至逆转AS斑块的药理机制之一，因此可以根据病人情况使用适量他汀类药物治疗；第三，有研究表明Lp-PLA2是心血管疾病治疗新靶点。国际制药巨头正在研发针对Lp-PLA2的特异性治理药物。第34页/共47页Lp-PLA2国内物价及检测方法介绍5第35页/共47页目前国内各省收费情况省份收费价格（元）广东省210江苏省364山东省364（临时物价）