2022年SARS CoV 2欧米克隆变种的特征和预防(全文)

2022年SARSCoV2欧米克隆变种的特征和预防(全文)COVID-19大流行已经持续了近两年据世界卫生组织统计，全球已报告确诊病例2.6亿多例，其中500多万人死亡。2019年底发现的最初的严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARSCoV2)已经进化并出现了多种变体。为了优先监测和研究这些变异，世卫组织将它们分为三类:关注变异VOCs、关注变异VOIs和监测变异VUMs。前4种VOCs分别为Alpha(B.1.1.7)、Beta(B.1.351)、Gamma(P.1)和Delta(B.1.617.2)。它们都导致了一波新的大流行，在不止一个国家和地区，甚至在全世界造成数千人死亡。2021年11月26日，世卫组织将一种名为Omicron(B.1.1.529)的新变种指定为第五种VOCs，立即引起全球关注。从第一个Omicron变异发现，到出现在其他大陆根据世卫组织的报告，已知的经OMICRON确认的感染可追溯到2021年11月9日采集的一份样本。然而，可获得的第一个Omicron序列来自于2021年11月11日在博茨瓦纳采集的一个样本。自从欧米克隆被发现以来，这种变种似乎迅速传播开来。最近对11月12日至20日在南非豪登省采集的77个病毒样本的基因组序列分析表明，所有分析的变种实际上都是B.1.1.529,这表明Omicron在豪登省正成为优势。此外，欧米克隆的发现与南非最近新冠肺炎确诊病例的急剧增加相吻合。在Omicron变种被证实后，平均每天的新冠肺炎病例数从280例增加到800例。该数字在2021年11月26日突破2000人，在2021年12月3日突破1万人。此外，追踪COVID-19病例的来源显示，在南部非洲发现第一批病例之前，B.1.1.529变体可能已在西欧传播。在收到报告的当天，世卫组织将其指定为VUM，并将其命名为Omicron变体（B.1.1.529）。仅2天后，WHO将Omicron变种归类为VOC，记录了从VUM到VOC重新归类的较短间隔时间，引起公众极大关注。在非洲发现Omicron后几天，该变种就出现在其他大陆。很明显，这种变体并没有停止向其他国家和地区传播。欧米克隆变种在哪里以及如何进化还有待硏究。对SARS冠状病毒变异株的序列分析表明,Omicron与其他SARS冠状病毒变异株有很大的不同，很难识别其最近的亲缘关系。系统发育硏究的结果表明，Omicron变体可能早于其他SARSCoV2变体，而不是由以前的VOCs发展而来。据推测，Omicron变体可能是在免疫缺陷个体（例如，HIV患者合并感染SARSCoV2）中孕育了一段时间，或者它可能在非人类物种中进化，最近才扩散回人类。南非三次COVID-19大暴发自2020年初以来，在南非记录了三次COVID-19大暴发浪潮（图1A）。其中2个分别是Beta和Delta变异引起的（图1B）。流行病学数据显示，在其爆发后约100天内，与Beta变种相关的感染百分比增加到每日总感染的50%（图2）。然而，在同一时期，Delta变种的感染百分比上升到80%。与Beta型相比,Delta型在人群中的传播率更高。相比之下，

在南非，Omicron感染的百分比在大约25天内达到了90%(图2)。Beta、Delta和Omicron变异的早期倍增时间分别为1.7.1.5和1.2天。这些数据表明，Omicron变种可能比Delta和Beta变种更具传染性。同样值得注意的是，最近南非人口广泛的流行病学资料表明，SARS再感染的风险增加。新一波的COVID19已从南非流向世界。AFaratmveBeia殖憎Detigwave方xfaun匚94c」FaratmveBeia殖憎Detigwave方xfaun匚94c」|西刃Apha{B1.l7}tell^l'B.16172|*0flla(0.1.35-1]-*-Offl£r£WHB1.152P)*&1JI£L«PBLeunlJQE!图1南非盘舍占止记录的⑷想冠技病壽病ca/ir-19.诵行淚諏⑷严垂讷冠伏病壽2(BARSCgV2衣甫李引起了三迪流行。驾日确谬感架病例側里*数拥是从世界卫生组织下戟。®甫非所关切的变异感染古计病弱傲。匣始数据来目共享所肓济愿埶据全球倡^(GISAID}&Alpha1.7}——Delta(B.1.617.2)—Alpha1.7}——Delta(B.1.617.2)—Beta(B.1351)Omicron(B.1.1.529)■■・■■^50500752JIsCDgEopaouenbasjo曲6ecceo」acl①匚图2歐米克隆在南非的传播速度快十说他MSk全球共享所有流感数据倡徴汨珀处对下载全部基因组序列，笄对原始数据进行b吕St辽函数处理。对Omicron变异的基因组序列分析发现了大量的非同义突变，包括几个已被证明与传播性、疾病严重程度和免疫逃逸有关的穗状突变。总的来说，在Omicron变体中已经确定了60多个替换/删除/插入，其中12个使得Omicron变体成为迄今为止所确定的所有SARSCoV2变体中拥有最多突变位点的变体。在ORFIa中，Omicron变种含有6个取代基(K856R,L2084I,A2710T,T3255I,P3395H和I3758V)，以及4个氨基酸(氨基酸2083和氨基酸36743676)中的2个缺失。在ORF1b中，该变体包含两个替换(P314L和I1566V)。此外，在ORF9b中,2729号位点有P10S取代和三个残基缺失。结构蛋白E中有1个取代基(T9I),M中有3个取代基(D3G、Q19E和A63T),N中有3个取代基和3个残基缺失。虽然上述的突变出现在整个病毒基因组中，但剩下的占已识别的Omicron总突变的一半以上的突变是在峰值中积累的。这包括A67V,T95I,Y145D,L212I,G339D,S371L,S373P,S375F,K417N,N440K,G446S,S477N,T478K,E484A,Q493R,G496S,Q498R,N501Y,Y505H,T547K,D614G,H655Y,N679K,P681H,N764K,D796Y,N856K,Q954H,N969K,L981F的30个取代，H69/V70,G142/V143/Y144和N211的3个缺失，在214位插入3个氨基酸(EPE)(部分报道称V143/Y144/Y145与G142D结合缺失，以及与N211I结合缺失L212)。与其他4个VOC变异相比，Omicron中发现的spike突变的数量约为3-4倍(图3)。值得注意的是，所有5个VOCs中都含有spike中氨基酸D614G变化。既往硏究已明确D614G与上呼吸道病毒载量增高和患者年龄年轻化

有关。Omicron变种也与Alpha,Beta和Gamma变种共享N501Y。这种突变被认为增强了刺突和血管紧张素转换酶2（ACE2）之间的结合，并诱导更高的传播率。当与H69/V70缺失结合时，可进一步增加其传递性。此外Qmicron在furin裂解位点附近也有N679K和P681H突变。furin裂解位点周围碱性氨基酸的掺入可促进刺突裂解成S1和S2,从而增强融合和病毒感染。事实上，在Alpha变体中也发现了P681H突变（图3）。该突变被认为增强了SARSCoV2的传染性。AlonsBf昇12T3Bel349.1417.9心3撈少抄少AlonsBf昇12T3Bel349.1417.9心3撈少抄少图E圏中显示了五种关注"g变异的慷突突变。这些突变，包括替换、缺尖和插入，是基于地址httj:z：//oovari5TitJ.汕兰的协娈埶据：分别是Alpha.的2WE就电的、0-5=05.的2叮、Eelta的2工和CtaicTnn的21左定义的©还应该注意的是刺突受体结合域（RBD）是真正的病毒实体，它识别ACE2受体介导病毒进入。虽然目前占主导地位的Delta型在RBD中仅具有L452R和T478K突变，但Omicron型在RBD中积累了15个突变（图4）。在这些替换中，在结合的ACE2受体附近观察到一束残基（图4）f然而，这些突变如何影响受体结合仍有待进一步硏究。sp4ke>trimerspJw-trimerDeltawiantOmicron曲Hei圉主班its佐;和OadcHTi佑｝娈异中的spike基于蛋白质数据库（FD盼代码EYYB和H；E代韵EL穽的晶体EED/ACE2复合体结构哪寸耳结枸进行了描谜占其中一亍刺状三聚体的原聚韧用综色表示、其壹体结合域血仍用青色克示*结台血管紧张臺笹换酮2CACE2｝叢体呈详红色。根据协娈定歿的突娈械标记*欧米克隆变种是否能逃脱免疫识别以及在多大程度上逃脱，是另一个值得关注的问题。刺突RBD是中和抗体的主要靶点，Omicron在RBD区域积累了15个取代位点。我们注意到RBD中存在多个抗原位点，包括RBSA、RBS氏RBSC、CR302和S309位点。在OmicronspikeRBD中发现的15个突变均可定位于这些抗原位点中的一个或多个，表明Omicron可能对这些位点的一个或多个单克隆抗体产生抗性。至于临床使用的抗体治疗，由LYCoV555（也称为Bamlanivimab）和LYCoV016（也称为Etesevimab）组成的鸡尾酒已被批准用于紧急使用。先前的硏究表明，在刺突的484和417位点的突变与免疫逃逸有关，Beta和Gamma变种都可以逃脱LYCoV555（由于E484K）和LYCoV016（由于K417N/T）的中和作用。由于Omicron变体也包含E484A和K417N突变，Omicron也可能会抵抗这两种抗体。综上所述，Omicron的一些刺突突变也在其他VOC变体中被发现，如D614G、N501Y、K417N、P681H和E484A的残基取代。这些突变已被证明与ACE2具有更高的结合亲和力，增强了传播性和致病性，并降低了单克隆抗体和免疫逃避的中和能力。然而，其他突变的功能以及这些突变是否存在联合效应尚不清楚，这导致了对病毒行为和易感性将如何发展的巨大不确定性。omicron变种的临床意义4.1.Omicron变种更容易在人群中传播鉴于在其他VOCs中也观察到这些刺突突变，值得特别关注的是，欧米克隆可能已经进化出更容易在人群中传播的能力，并有能力抵抗目前可用的抗体治疗。这种情况凸显了保持现有公共卫生预防措施的重要性，包括戴口罩、经常通风、保持身体距离和洗手。这些措施已被证明在中断其他改型的传输方面是有效的，在处理Omicron改型时也应是有效的。此外，早期诊断和及时隔离是在大流行期间减少病毒传播的关键因素。据流行病学资料显示，随着Omicron感染病例的增加，针对刺突基因的PCR检测失败的情况也在增加。因此，提高诊断准确性，使诊断病例能够及时隔离和治疗，对于切断欧米克隆变种的传播也很重要。4.2.Omicron变种可能是全球新一轮大流行的信号尽管一些猜测表明，欧米克隆在南非的迅速传播可能是全球新一轮大流行的信号，但这种变体的影响及其对当前大流行的意义仍远不清楚。事实上，欧米克隆在南非的传播情况可能与其他国家截然不同。例如，南非完全接种疫苗的人口比例只有24%左右。这一数值远低于全球42%的平均疫苗接种率。这可能会加速欧米克隆在南非的传播，突出表明迫切需要增加该国的疫苗接种覆盖率。虽然批准的COVID-19疫苗对变异病毒的效力有所下降，但已有证据表明，疫苗在预防严重疾病、住院和死亡方面仍然有效。值得注意的是，SARS冠状病毒感染者和疫苗接种者的低抗体水平可能促进了新变异株的进化和选择。根据一些研究报告，血清中和抗体在接种疫苗6个月后显著下降，进一步接种额外剂量的疫苗可以恢复甚至提高疫苗的效力，因此，相信在疫苗接种计划中增加额外的COVID-19疫苗剂量无疑有助于控制Omicron的传播和感染。4.3.Omicron变种再次感染风险增加据报道，SARSCoV2再次感染风险的增加与在南非出现的Omicron变异有关，这表明Omicron变异可能与逃避先前感染的免疫能力有关。此外，目前的COVID-19疫苗是否能预防Omicron变种引起了广泛关注。新证据表明，当前的COVID-19疫苗对omicron变种的免疫力低于其他VOCs。与此同时，与野生型SARSCoV2相比，接种过疫苗的人的血清对Omicron变种的中和能力也降低了。这些结果表明目前的COVID19疫苗可能对Omicron变体不如其他SARSCoV2变体有效。关于当前COVID-19疫苗有效性的更多数据需要进一步研究。尽管Omicron刺突突变对现有疫苗有效性的影响仍有待硏究，但有充分的证据表明，基于野生型SARSCoV2开发的疫苗在预防变异感染方面效果较差。我们之前的硏究表明，基于突变刺突的疫苗对突变病毒的中和抗体水平较高，但对野生型SARSCoV2的中和抗体水平较低。这些观察结果突出了基于突变刺突开发变异特异性疫苗的重要性，特别是针对Omicron变异疫苗。因此，我们正在基于Omicron变种的突变穗，开发针对SARSCoV2的Omicron变种的特异性疫苗。另外，基于其他变体但含有一个或多个Omicron突变的候选疫苗也可能用于预防Omicron感染和传播。例如，一些非官方信息表明，Moderna已经开发了两种多价疫苗候选