乐沙定晚期大肠癌肝转移培训幻灯

乐沙定晚期大肠癌肝转移培训幻灯第1页/共36页2全球每年940,000新发CRC病例50%以上伴有肝转移超过半数的晚期结直肠癌病人发生肝转移Findnewdatasource?第2页/共36页3StanglRetal.Lancet1994;343:1404–101.00.80.60.40.200 1 2 3 4 5 6生存概率%诊断后的时间切除(n=340)局部化疗(n=123)全身化疗(n=70)无治疗(n=484)肝转移灶切除患者可获得长期的生存年第3页/共36页4结直肠癌肝转移可切除10-20%不能切除80-90%绝大部分肝转移患者是初始不能切除手术化疗五年生存率

30-40%5年生存率1-2%第4页/共36页5新辅助化疗能将肝转移由不可手术转化成可手术吗？第5页/共36页6可以！PaulBrousse医院-2047例患者(4，1988–12，2003)无法切除开始无法切除可切除化疗:1512(74%)14%86%28%72%切除

:740第6页/共36页7初始不能手术肝转移患者

新辅助化疗的考虑终点化疗使病灶变为可切除是否选择最高RR的化疗方案，使切除率最大化？终点PFS是主要疗效终点（ECMTG，2007）次要终点肝脏毒性缓解率所有病情都可以达到R0切除生物治疗是否必要？毒性是否可以接受？RR是否显著提高并增加切除率？EUROPEANJOURALOFCANCER,43(2007):2037-2045第7页/共36页8哪个方案是最佳选择？FOLFOXFOLFOXIRIFOLFIRIFOLFOX/FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFOX/FOLFIRI+贝伐单抗第8页/共36页9含乐沙定®的FOLFOX方案第9页/共36页10其中58例患者：肉眼完全切除74例未手术病人7年存活率30%5年存活率50%Giacchettietal(1999)时间

(年)病人(%)100080604020012345678977例接受二次手术病人151例初期无法手术切除肝转移灶的患者治愈的机会含乐沙定®的化疗使结直肠癌肝转移患者

获得二次手术，创造治愈机会第10页/共36页11研究 Giachetti 1

Giachetti2

Adam3

Alberts4

Tournigand5

可切除的病人(%)

51

32

13.6

41

22完全切除（％）38216.333.313*

5-年生存(%)

50

–

35

–

–

中位OS（月） 48(25-71)

31.4(20.4-34.8)

>47

1.Giacchettietal.(1999);2.Giacchettietal.(2000);3.Adametal.(2001);

4.Albertsetal.ASCO2003;5.Tournigandetal.(2004)*p=0,02/Folfiri(9%)各研究均获得很高的二次切除率含乐沙定®的化疗使结直肠癌肝转移患者

获得二次手术，创造治愈机会

第11页/共36页12含伊立替康的FOLFIRI方案第12页/共36页13Tournigand研究(N=220)

FOLFOX

FOLFIRI FOLFIRI

FOLFOX

(一线 二线) (一线 二线)病人数

111 69 109 81RR

54% 4% 56% 15%

肝转移切除

21% 9%

Tournigandetal.,JCO2004第13页/共36页14初始不能切除的肝转移病人化疗后的二次切除率Oxaliplatin-basedAdam,2001Giacchetti,1999Alberts,2003Tournigand,2004Adam,2004Irinotecan-basedPozzo,2004Ducreux,2003Tournigand,2004701151421111439405510914513621133331939%50%--33%---

Chemotherapy PtsSurgery(%)5-yrOS

第14页/共36页15三药联合的效果怎么样呢？第15页/共36页16比较FOLFOXIRI与FOLFIRI作为晚期结直肠癌一线治疗的III期试验FOLFIRIN=122FOLFOXIRIN=122P值RR*（%）3560＜0.0001CR+PR+SD*（%）6881R0切除（%）（所有患者）6150.033R0切除（%）（限于肝转移）12360.017PFS（月）6.99.80.0006OS（月）16.7+22.60.032*外部审查；+67%二线FOLFOXFalconeetal.,JCO2007第16页/共36页17FOLFOXIRI是最好的方案吗?从缓解率上看似乎是，但是……类似的另外一个希腊试验没有这么成功（Souglakos,BJC2006）；伊立替康的肝脏毒性值得关注；试验的样本量相当小；第17页/共36页18伊立替康化疗对于肝脏安全吗？第18页/共36页19伊立替康可引起严重的肝脏损害N=406回顾性研究1992年至2005年的肝转移CRC肝切除治疗用成熟的标准对无肿瘤的肝脏进行病理评估:

脂肪变

脂肪性肝炎

肝窦受损无术前化疗

n=158;38.9%有术前化疗

(n=248;61.1%)中位时间=16周(范围2–70周)5-氟脲嘧啶(5-FU)/亚叶酸(LV)单用:15.5%依立替康+5-FU/LV:23.1%乐沙定+5-FU/LV:

19.5%其它治疗:3.0%VautheyJ-N,etal.JClinOncol2006;24:2065–2072.第19页/共36页20乐沙定化疗可出现肝窦阻塞；

伊立替康化疗可以引起严重的脂肪性肝炎P<0.001P<0.0011.9%18.9%4.4%20.2%4.8%6.3%4.3%0%VautheyJ-N,etal.JClinOncol2006;24:2065–2072.第20页/共36页21伊立替康导致的脂肪性肝炎能

显著增加术后90天死亡率和术后肝脏衰竭14.7%*5.8%**1.6%*0%0.8%****p=0.01*p=0.001VautheyJ-N,etal.JClinOncol2006;24:2065–2072.第21页/共36页22新辅助治疗要考虑的重要问题：肝脏毒性伊立替康：会引起非酒精的脂肪性肝炎，增加肝切除术后的死亡率和肝功能衰竭-橙肝乐沙定：肝窦阻塞综合征，没有表现出伴围手术期死亡风险升高-蓝肝为结直肠癌肝转移患者选择术前化疗时，必须考虑缓解率和毒性两个因素含伊立替康的方案不够安全，不是最佳选择！第22页/共36页23联合生物靶向药物能否提高不可切除肝转移的切除率呢？第23页/共36页24贝伐单抗：近期的III期试验

贝伐单抗没有提高缓解率方案缓解率参考FOLFOX36%OPUS，BokemeyerFOLFOX+西妥昔单抗46%FOLFIRI39%CRYSTAL，vanCutsemP=0.004；FOLFIRI+西妥昔单抗47%FOLFOX38%XELOX-1/NO16966SaltzFOLFOX+贝伐单抗38%FOLFIRI36%Falcone,P=0.001；FOLFOXIRI60%FOLFOX+贝伐单抗41%PACCE；HechtFOLFOX，贝伐单抗，西妥昔单抗39%CAPOX+贝伐单抗44%CAIRO2；PuntCAPOX，贝伐单抗，西妥昔单抗44%第24页/共36页25西妥昔单抗：近期的III期试验

野生型Kras加西妥昔单抗可提高RR方案缓解率参考FOLFOX37%OPUS，Bokemeyer2008;P=0.01FOLFOX+西妥昔单抗61%FOLFIRI43%CRYSTAL，VanCutsem2008;P=0.0025；FOLFIRI+西妥昔单抗61%第25页/共36页26OPUSandCrystal肝转移切除率p=0.0034*oddsratio3.0[95%CI:1.4-6.5]第26页/共36页27不可切除肝转移新辅助化疗的

最佳化疗方案是什么?

Kras状态未知或突变型的患者FOLFOX是标准治疗；FOLFOXIRI的选择有效，但不安全，不建议使用；FOLFOX+贝伐单抗安全，但既不提高缓解率，也不提高可切除率；野生型Kras的患者FOLFOX或FOLFIRI+西妥昔单抗提高可切除率；由于安全性问题，不建议使用含伊立替康的方案；FOLFOX是标准治疗方案，是最佳新辅助化疗方案，是病人长期生存的保障！第27页/共36页28可切除的结直肠癌肝转移的治疗第28页/共36页29EPOC:研究设计随机分组SurgeryFOLFOX4FOLFOX4Surgery6个周期(3个月)N=3646个周期(3个月)主要终点: PFS次要终点: 安全性第29页/共36页30EPOC:中期结果ASCO2005安全性数据证明,围手术FOLFOX的毒性可以接受术中和术后并发症的发生率可以接受ASCO2006术前化疗使肿瘤直径平均相对降低30%缩小中位数13mm

FOLFOX组和无化疗组相比，两组的肿瘤大小有显著差异

33.5mm比45mm病灶的大小是手术时的一个生存预后因素，因此术前采用FOLFOX4化疗有望能够改善生存2006ASCO,ab.3500第30页/共36页31开始术后化疗

115EPOC:试验流程知情同意随机分组:364术前术后化疗

182手术182不合格1111开始术前化疗

171切除152切除151影像学检查显示可切除手术时诊断可切除Nordlingeretal.ASCO2007:AbstractLBA5.第31页/共36页32EPOC:结果化疗患者数N手术患者数N3年PFS的绝对差异,%危险比(可信区间)P值所有患者182182+7.2%

(28.1%至35.4%)0.79

(0.62-1.02)P=0.058所有可评价患者