药合已看第三章缩合反应

第二节β-羟烷基、

β-羰烷基化反应

一、β-羟烷基化反应

主要是以环氧乙烷为反应物，在Lewis酸或碱等作用下，发生环氧乙烷的开环缩合反应，形成β-羟烷基化产物。这里应熟悉芳烃的β-羟烷基化反应。芳烃的-羟烷基化

在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下，芳烃与环氧乙烷发生Friedel-Crafts反应，生成

-芳基乙醇的反应。

二、β-羰烷基化反应

——Michael反应

1、在碱性催化下，活性亚甲基化合物和α,β-不饱和羰基化合物(如酮、酯或腈等)发生加成缩合，生成β-羰烷基化合物，称为Michael(亲核亚甲基加成)反应。

又为双键加成缩合反应，该反应也可发生在有该结构条件分子内，有广泛的应用。式中：A、A'、A"为-CHO,-COR,-COOR,-CONH2,-CN,-NO2,-SOR,SO2R等吸电子基团。可用下通式表示Michael反应：2、参加的反应物：

Michael供电体(d-合成子，或d0合成子)：

丙二酸酯、腈乙酸酯、β-酮酸酯、乙酰丙酮、硝基烷等；

Michael受电体(a-合成子，或a3合成子)：

α,β-烯醛、α,β-烯酮、α,β-炔酮、α,β-烯腈、α,β-烯酯等；

碱催化剂：

醇钠(钾)、氢氧化钠(钾)，金属钠砂、氨基钠、氢化钠、哌啶、三乙胺以及季铵碱等。

3、反应过程：4、碱催化剂选择与用量规律

(1)碱催化剂选择与供电体活性(即酸碱度)、反应条件有关：

供电体的酸度大(即碱度小)，易形成碳负离子，则采用弱碱催化，如下例：pKa＝13pKa＝19，酸性小，在弱碱催化下不反应！(2)供电体与受电体都活泼时，则用弱碱(如NaCN)或不用催化剂Triton:R4NOH氢氧四烃胺(弱碱)(3)催化剂用量：强碱催化剂量：0.1~0.3当量，且反应温度不应太高(用弱碱催化时，反应温度可提高)，否则增加副反应：

a、可使加成产物的C-C键断裂而分解；

b、发生不正常反应；

c、用不饱和酮作受电体时，可发生分子内Claisen缩合而生成环二酮类化合物.

以上可参见书中的例子。

5、主要应用：

(1)在活性亚甲基上引进三个碳原子的侧链

(2)合成二环或多环不饱和酮类

Robinson增环反应有机金属化合物的β-羰烷基化(阅读)

第三节亚甲基化反应

(Methylenation)

一、羰基烯化反应－Wittig反应

(Carbonyl-methyleneCondensation)

1、醛或酮与烃代亚甲基三苯膦反应，醛、酮分子中羰基的氧原子被烃代亚甲基所取代，生成相应的烯类化合物及氧化三苯膦的反应称Wittig羰基成烯反应，其中烃代亚甲基三苯膦称为Wittig试剂。R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、吗啉基等，常为苯基；R1,R2,R3,R4：氢(不同时为H)、烷基、烯基、芳基、以及含有各种官能团的芳基和烷基等。反应通式：Wittig试剂2、Wittig试剂的制备季鏻盐正丁基锂、苯基锂、氨基钠、氢化钠、醇钠、氢氧化钠etc无水、绝氧条件！3、反应机理：顺式消除

由机理可知，双键产物可形成Z或E两种异构体，分别由内鎓盐的赤型(syn)和苏型(anti)消除分解而得：4、Wittig试剂的活性与稳定性，以及Wittig反应的立体控制

(1)Wittig试剂的类型与其性质的关系

Wittig试剂存在着d-pπ共轭，则该试剂较一般碳负离子稳定；但其稳定性又和试剂类型相联系，大致分为两大类型：

★

R1和R2为H、脂肪烃基、脂环烃基(即供电基)等，稳定性小，但因R1和R2不减弱或分散α-C上负电荷，反应活性高，可在低温下与羰基化合物反应。制备条件苛刻，需无水、氮气保护下反应。★

R1,R2为-COOR,-CN,-COR,-CHO,-Ph等吸电子基团，亲核活性降低，稳定性增大。共轭效应越大，稳定性越高，活性降低。制备条件不苛刻，可在水溶液中加碱制得。(稳定叶立德)(稳定叶立德)以上两类型试剂之间无明显的界限，可归纳成下表：举例，反应活性对Wittig试剂制备的影响：(2)不同羰基化合物对反应速度和收率的影响★

脂肪、脂环、芳香的醛酮均可进行Wittig反应；★醛、酮中含有烯基、炔基、羟基、醚基、氨基、芳香族硝基、酰胺基及酯基等均不受影响，可进行选择性亚甲基化反应；★反应速度：醛>酮>酯。酮基羧酸酯类进行Wittig反应，仅酮基参与反应，酯羰基不受影响。醛的取代基的影响：(3)Wittig反应的立体控制对上表反应规律的解释可参见(阅读)：1、朱淬砺主编，《药物合成反应》，化工出版社，1982，p338~343；2、BergelsonLD，etal，Tetrahedron，1967，23：2709.5、Wittig反应的特点：

1)羰基被碳-碳双键代替形成立体专一性的烯类，合成的双键能位于在能量不利的位置；

2)反应条件较温和，收率较高；

3)和α，β-不饱和醛或酮反应时，一般不发生1,4-加成，双键位置固定，可利用此性质来合成共轭多烯化合物，如叶红素、维生素A等的合成；

4)能改变反应条件和试剂，立体选择性地合成一定构型的产物(Z或E型异构体)。维生素A的合成：Synthesisofβ-carotene(叶红素，胡罗卜素)6、Wittig试剂可与烯酮、异氰酸酯、酸酐、亚胺和亚硝基等各种极性双键发生反应，生成相应的Wittig产物：7、Wittig-Horner反应(Wittig反应的改良)

1)Wittig反应的两大缺点：

a.稳定的Wittig试剂反应缓慢，活性大的该试剂反应条件较苛刻；

b.产物与形成的膦氧化合物的分离较难，常需用层析法，不能用于工业化生产。

2)Wittig-Horner反应

特点：用膦酸酯、硫代膦酸酯和膦酰胺代替原有Wittig试剂(yilde)，与羰基化合物反应，在相似的反应机理下，生成烯烃。3)Wittig-Horner试剂的制备：式中：R=H、-COOR。-CN、-OR、脂烃基、芳烃基等.4)反应过程(机理)与应用举例溶剂：二氧六环、DMF、THF、1,2-二甲氧基乙烷等；常用碱性催化剂：NaNH2、KNH2、NaH、n-C4H9Li、

t-C4H9K等。酮α,β-不饱和醛烯酮双酮产品以E式为主!5)W-Horner反应与Wittig反应的比较a.Horner试剂稳定性高，活性大，能与难以进行wittig反应的芳醛、酮反应；b.产品易于分离纯化，因所产生的膦酸酯易形成水溶性的磷酸盐，可和非水溶性的烯烃分离；c.立体选择性高，产品以E式为主；d.Horner试剂膦酸酯等易得价廉。Horner-Wadsworth-EmmonsReaction

(Wittig-HornerReaction):

Definition:Alkeneformationfromcarbonylcompoundsandaphosphonatecarbanion.二、羰基α位亚甲基化反应

(一)Knoevenagel反应1、定义与反应通式：活性亚甲基化合物：如丙二酸酯、氰乙酸酯、β-酯酸酯、等，X,Y为：-CN,-NO2,-COR2,-COOR2,-CONHR2,etc.常用苯、甲苯回流带水，利于反应进行.Cat：吡啶、哌啶、二乙胺、氨、氢氧化钠、碳酸钠等，反应结果得α,β-不饱和化合物(一般为E式烯烃)，即在羰基α-碳上引入亚甲。2、反应机理

机理一：类似醛醇缩合机理二：亚胺过渡态3、举例分析丙二腈类位阻大，反应困难，收率低醛的活性大于酮，酮的收率较低用四氯化钛－吡啶催化可顺利反应香豆素改变配比和温度，可得双分子缩合产物，及环化为环己烯酮化合物。(二)Knoevenagel-Doebner反应

在吡啶或哌啶催化下，醛或酮与丙二酸类化含物缩合，并发生脱羧，得β-取代丙烯酸类化合物的反应。酮一般不能与丙二酸迅速缩合，可通过烯胺再与丙二酸反应丙二酸单酯也可用吡啶催化脱羧(三)Perkin反应

由芳醛与脂肪酸酐间的缩合，形成β-芳基丙烯酸类化合物。催化剂：弱碱，羧酸的K、Na盐，Cs盐效果好。反应温度较高，易发生脱羧反应。65～70％β-芳基丙烯酸Knoevenagel-Doebner反应

与Perkin反应之比较：1、二者均可由醛制得α,β-不饱和羧酸。2、一般Perkin反应收率低，但芳环上具释电子基团时，Perkin反应困难，甚至不发生反应。3、对于具有吸电子取代基的β-芳基丙烯酸的制备，二者收率相近，但Perkin反应的原料易得。………第四节分子内环化反应

(IntramolecularCyclization)一、分子内闭环的条件:

用Baldwin’sRules给予定性的检验1、分子内环化的立体影响因素(1)距离(链长)因素(2)张力因素2、亲电性碳的几何形状二、Baldwin’sRules(中文归纳):

规则一.

3到7-Exo-Tet过程全部是有利的，5和6-Endo-Tet过程是不利的；

规则二.3到7-Exo-Trig过程全部是有利的，3到5-Endo-Trig过程是不利的，而6和7-Endo-Trig过程是有利的；

规则三.

3和4-Exo-Di