化学制药的工艺研究

化学制药的工艺研究第1页/共62页概述

one-potreaction(一勺烩）——多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺。也称一锅法。将多步反应或者多步操作置于一个反应釜内进行，无需再分离中间产物。因而具有高效、高选择性、操作条件温和等特点。化学制药的工艺研究

后处理—包括产物的分离、精制。它是药物工艺研究的重要组成部分，只有经过后处理才能最终得到符合质量规格的药物。影响制药工艺水平的反应条件和影响因素概括为七个方面。P29第2页/共62页现代有机合成的特点反应条件温和，反应能在中性、常温和常压下进行高选择性（立体、对应体）需要少量的催化剂（1%）无“三废”或少“三废”概述化学制药的工艺研究第3页/共62页第三章化学制药的工艺研究第一节概述第二节反应物的浓度与配料比第三节反应溶剂和重结晶溶剂第四节反应温度和压力第五节催化剂第六节药品质量管理和工艺研究中的特殊试验浓度与配料比化学制药的工艺研究第4页/共62页

定义

1.分类

2.配料比

3.第二节反应物的浓度与配料比浓度与配料比化学制药的工艺研究第5页/共62页化学制药的工艺研究基元反应—凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。非基元反应—凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。

定义浓度与配料比第6页/共62页化学制药的工艺研究浓度与配料比

伯卤代烷的水解：

对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比。第7页/共62页

基元反应

非基元反应

简单反应—由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。如单分子、双分子、零级反应。

复杂反应—两个以上基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。浓度与配料比化学制药的工艺研究第8页/共62页浓度与配料比化学制药的工艺研究质量作用定律—当温度不变时，反应的瞬间反应速度与直接参与反应的物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。例如：第9页/共62页分类（从反应机理）

单分子反应双分子反应零级反应可逆反应平行反应浓度与配料比化学制药的工艺研究第10页/共62页

单分子反应在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。浓度与配料比化学制药的工艺研究第11页/共62页

双分子反应两分子碰撞时相互作用而发生的反应称为双分子反应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积（相当于二次方）成正比。加成反应、取代反应、消除反应等；某些光化学反应、表面催化反应、电解反应浓度与配料比化学制药的工艺研究第12页/共62页

零级反应

反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常数。浓度与配料比化学制药的工艺研究如光化学反应、电解反应第13页/共62页正反应速度=K1[CA-x].[CB-x]逆反应速度=K2x2总反应速度=？特点：正反应速度随着时间逐渐减小，逆反应速度逐渐增大，直到两个反应速度相等。利用影响化学平衡移动的因素，使得化学反应向有利于生产需要的方向移动。如何调整这类反应？

可逆反应浓度与配料比化学制药的工艺研究第14页/共62页可逆反应浓度与配料比化学制药的工艺研究各纯组分沸点，℃三元共沸点，℃共沸物组成，wt%乙醇水乙酸乙酯乙醇水乙酸乙酯78.310077.1570.238.49.082.6第15页/共62页ClClNO2ClNO2+HNO3++H2OH2Ok1k2平行反应平行反应—一反应系统中同时进行几种不同的化学反应。在生产上将需要的反应称为主反应，其余称为副反应。竞争性反应浓度与配料比化学制药的工艺研究第16页/共62页平行反应浓度与配料比化学制药的工艺研究氯苯初浓度a，硝酸初浓度b，反应t时后，生成邻位和对位硝基氯苯的浓度分别为x，y，其速率分别为dx/dt，dy/dt第17页/共62页平行反应浓度与配料比化学制药的工艺研究一般情况下，反应物浓度↗，反应速率↗，设备能力↗，溶剂用量↘；副反应速率↗。第18页/共62页

反应配料比配料比主要根据反应过程的类型来考虑：可逆反应可采取增加反应物之一点浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率。当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配料比应是收率较高，同时单耗较低的要求。浓度与配料比化学制药的工艺研究第19页/共62页对乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）的收率取决于反应液中氯磺酸与硫酸两者的比例关系。浓度与配料比化学制药的工艺研究第20页/共62页配料比主要根据反应过程的类型来考虑：

可逆反应当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应。

催眠药苯巴比妥的合成中：浓度与配料比化学制药的工艺研究第21页/共62页配料比主要根据反应过程的类型来考虑：

可逆反应当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时若反应中，有一反应物不稳定，当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应物用量，以增加主反应当竞争力。如：氟哌啶醇中间体4-对氯苯基-1,2,3,6-四氢吡啶：浓度与配料比化学制药的工艺研究第22页/共62页配料比主要根据反应过程的类型来考虑：可逆反应当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应。当参与主、副反应的反应物不尽相同时，为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应当配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度，停下来。如乙苯是在三氯化铝催化下，将乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙基的供电性能，使苯环更为活泼，极易继续引入第二个乙基。浓度与配料比化学制药的工艺研究第23页/共62页控制乙烯与苯的摩尔比，过量苯可以循环套用工业上，乙烯：苯＝0.4：1.0浓度与配料比化学制药的工艺研究第24页/共62页第三章化学制药的工艺研究第一节概述第二节反应物的浓度与配料比第三节反应溶剂和重结晶溶剂第四节反应温度和压力第五节催化剂第六节药品质量管理和工艺研究中的特殊试验反应溶剂和重结晶溶剂化学制药的工艺研究第25页/共62页溶剂使反应分子能够分布均匀、增加分子间碰撞和接触的机会、有利于传热和散热。不能与反应物或生成物反应，必须是不活泼的。

反应溶剂的选择的作用和选择

有机反应按其反应机理可分为两大类：游离基反应；离子型反应。在游离基反应中，溶剂对反应并无显著影响；在离子型反应中，溶剂对反应影响是很大。强酸盐酸，它们在甲醇中的质子化作用首先被溶剂分子所破坏而遭削弱；而在氯仿或苯中，酸的“强度”将集中作用在反应物上，因而得到加强，导致更快的甚至不同的反应。

1.溶剂对反应速度的影响反应溶剂和重结晶溶剂化学制药的工艺研究第26页/共62页

2.溶剂对反应的影响例甲苯与溴进行溴化时，取代反应发生在苯环上，还是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。CH3CH2BrCH3BrCH3Br+Br2+98%C6H5NO2CS285.2%反应溶剂和重结晶溶剂化学制药的工艺研究第27页/共62页

3.溶剂对产品构型的影响由于溶剂极性不同，有的反应产物中顺反异构体的比例不同。Wittig试剂与醛类和不对称酮类反应时，得到的烯烃是一对顺反异构体。C6H5HC2H5HC6H5HHC2H5C6H5CHO+(C6H5)3P=CHCH2CH3+

以前认为产品的立体构型是无法控制的，因而，只能得到顺反异构体混合物。控制反应的溶剂和温度可以使某种构型的产物成为主要的。研究表明，当反应在非极性溶剂中进行时，有利于反式异构体的生成；在极性溶剂中进行时则有利于順式异构体的生成。反应溶剂和重结晶溶剂化学制药的工艺研究第28页/共62页

4.溶剂极性对化学反应平衡的影响溶剂极性的不同影响了化合物酮型－烯醇型互变异构体系中两种型式的含量，因而也影响产物收率等。ORRHOOCH2ORROHCHORRBAC在溶液中，开链1，3－二羰基化合物实际上完全烯醇式为順式－烯醇式B，这种形式可以通过分子内氢键而稳定化。反应溶剂和重结晶溶剂化学制药的工艺研究第29页/共62页

重结晶溶剂的选择1.重结晶的目的固体有机物在溶剂中的溶解度与温度有密切关系。一般随温度的升高溶解度增大。重结晶就是利用固体有机物的这一特性。若把固体有机物溶解在热的溶剂中使之饱和，冷却时由于溶解降低，溶液变成过饱和而又重新析出晶体。利用溶剂对被提纯物质及杂质的溶解度不同，使被提纯物质从过饱和溶液中析出，让杂质全部或大部分留在溶液中，从而达到提纯的目的。如果固体有机物中所含杂质较多或要求更高的纯度，可多次重复此操作，使产品达到所要求的纯度，此法称之为多次重结晶。反应溶剂和重结晶溶剂化学制药的工艺研究第30页/共62页

重结晶溶剂的选择2.溶剂的性质反应溶剂和重结晶溶剂化学制药的工艺研究水﹥甲醇﹥乙醇﹥异丙醇﹥丙酮﹥乙酸乙酯﹥氯仿﹥冰醋酸﹥

二氧六环﹥四氯化碳﹥苯﹥石油醚等。第31页/共62页3.理想溶剂的选择

不与被提纯物质起化学反应

在较高温度时能溶解多量的被提纯物质而在室温或更低温度时只能溶解很少量；室温下微溶、接近溶剂沸点时易溶

对杂质的溶解度非常大或非常小，前一种情况杂质留于母液内，后一种情况趁热过滤时杂质被滤除反应溶剂和重结晶溶剂化学制药的工艺研究第32页/共62页3.理想溶剂的选择

溶剂的沸点不宜太低，也不宜过高。溶剂沸点过低时制成溶液和冷却结晶两步操作温差小，固体物溶解度改变不大，影响收率，而且低沸点溶剂操作也不方便。溶剂沸点过高，附着于晶体表面的溶剂不易除去。能给出较好的结晶。反应溶剂和重结晶溶剂化学制药的工艺研究在几种溶剂都适用时，则应根据结晶的回收率、操作的难易、溶剂的毒性大小及是否易燃、价格高低等择优选用第33页/共62页

4、生产上溶剂的选择

筛选法：少量结晶+多种溶剂按药典测定溶解度反应溶剂和重结晶溶剂化学制药的工艺研究第34页/共62页第三章化学制药的工艺研究第一节概述第二节反应物的浓度与配料比第三节反应溶剂和重结晶溶剂第四节反应温度和压力第五节催化剂第六节药品质量管理和工艺研究中的特殊试验反应温度和压力化学制药的工艺研究第35页/共62页一.常用介质的温度范围冰/水0℃冰/盐-10～-5℃干冰/丙酮-60～-50℃液氮-196～-190℃蒸气浴100℃油浴～300℃反应温度和压力化学制药的工艺研究第36页/共62页二.反应温度对反应速度的影响多数符合范特霍夫规则：阿累尼乌斯反应速率方程：

K=Ae-E/RT温度和化学平衡的关系：㏒K=-△H/(2.303RT)+C反应温度和压力化学制药的工艺研究第37页/共62页四种类型：（1）一般反应：（2）爆炸反应反应速率k与温度t是指数关系可用阿累尼乌斯方程计算反应温度和压力化学制药的工艺研究第38页/共62页（3）催化加氢或酶催化反应（4）特殊反应反应温度和压力化学制药的工艺研究第39页/共62页三.反应压力反应温度和压力化学制药的工艺研究1、压力影响化学平衡；2、加压可增加气体在液体中的溶解度或催化剂表面的浓度，促进反应进行；3、加压可提高反应物或溶剂的沸点，提高反应温度，缩短反应时间。第40页/共62页第三章化学制药的工艺研究第一节概述第二节反应物的浓度与配料比第三节反应溶剂和重结晶溶剂第四节反应温度和压力第五节催化剂第六节药品质量管理和工艺研究中的特殊试验催化剂化学制药的工艺研究第41页/共62页一.催化剂与催化作用某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而本身在化学反应前后化学性质没有变化，这种物质称之为催化剂。正催化负催化自动催化C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO+H2C2H5OC2H5+H2OCH2=CH-CH=CH2+H2O+H2Al2O3CuH2SO4ZnO.Cr2O3350~360℃200~250℃140℃400~500℃催化剂能降低反应活化能，增大反应速度。催化剂具有特殊的选择性。不同类型的化学反应，有各自适宜的催化剂；对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，可以获得不同的产物。

1.催化剂作用机理：催化剂化学制药的工艺研究第42页/共62页

2.催化剂的活性及其影响因素1）催化剂的活性又叫催化能力，反映催化剂转化反应物能力的大小；在工业上常用单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在特定条件下所得到的产品量来表示（又叫催化剂的负载）。2）影响催化剂活性的因素：温度：需要适宜的温度范围。助催化剂在制备催化剂时，往往加入少量物质（<10%），这种物质对反应的活性很小，但却能显著提高催化剂活性、稳定性或选择性。载体（担体）催化剂常负载于惰性物质上，可促进催化剂分散，增大有效面积，提高其活性，节约用量，同时还可增加机械强度，提高使用寿命。催化剂毒物：对于催化剂的活性有抑制作用的物质催化剂化学制药的工艺研究第43页/共62页催化剂的寿命：催化剂在工业反应器中使用的总时间，即从开始使用到活性下降生产不能使用时所经历的时间。影响寿命的因素：反应类型催化剂的制法催化剂的组成使用的温度、压力焦油、积碳的生成催化剂化学制药的工艺研究第44页/共62页二.酸碱催化剂通常，催化反应是将反应过程分成几步降低活化能。催化剂必须容易与反应物之一作用，形成中间络合物；这个之间络合物又必须是活泼的，即容易与另一反应物发生作用，重新释放出催化剂。对于许多极性分子间的反应，容易放出质子或接受质子的物质，如酸碱很符合这个条件，故而成为良好的催化剂—布朗斯台德广义的酸碱理论。以酸作催化剂，则反应物中必须有一个带有剩余负电荷，容易接受质子的原子（如氧、氮等）或基团，先是结合成为一个中间的络合物，并进一步起反应，或诱发产生正碳离子或其它元素的正离子或活化分子，最后得到产品。所以大多数醇、醚、酮、酯、糖以及一些含氮化合物参与的反应，常可以被酸所催化。催化剂化学制药的工艺研究第45页/共62页常用酸性催化剂有无机酸，如盐酸，氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等；弱碱强酸盐，如氯化铵、吡啶盐酸盐；有机酸，如对甲苯磺酸、草酸、磺基水杨酸等。卤化物作为Lewis酸类催化剂，有AlCl3、ZnCl2、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4等。（无水条件）碱性催化剂有：金属的氢氧化物、金属氧化物、弱酸的强碱盐类、有机碱、醇钠、和金属有机化合物。强酸型阳离子交换树脂（固体酸）强碱型阴离子交换树脂（固体碱）催化剂化学制药的工艺研究第46页/共62页三、相转移催化催化剂化学制药的工艺研究

相转移催化剂：使一种反应物由一相转移到另一相中参加反应的物质，促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型溶剂两者之间发生的反应。第47页/共62页三、相转移催化催化剂化学制药的工艺研究有一个互不相溶的二相系统，其中一相（一般是水相）含有亲核试剂的盐类；另一相为有机相，其中含有与上述盐类起反应的有机作用物。阴离子（CN—）一定要与Q+形成离子对并且必须萃取入有机相。条件一：条件二：第48页/共62页三、相转移催化催化剂化学制药的工艺研究

具形成离子对的条件；或者能与反应物形成复合离子。有足够的碳原子，以便形成的离子对具有亲有机溶剂的能力。

R的结构位阻应尽可能小，R基为直链居多稳定并便于回收1、相转移催化剂要求第49页/共62页三、相转移催化催化剂化学制药的工艺研究

鎓盐类:

中心原子、中心原子上的取代基和负离子三部分组成。价廉，毒性小，应用广泛，其中季铵盐（R4N+X—）应用最广。2、常用的相转移催化剂第50页/共62页三、相转移催化催化剂化学制药的工艺研究冠醚类：也称非离子型相转移催化剂，它具有特殊的复合性能2、常用的相转移催化剂第51页/共62页三、相转移催化催化剂化学制药的工艺研究非环多醚类：非离子型表面活性剂。中性配体，具有价格低、稳定性好、合成方便等优点聚乙二醇：HO（CH2CH2O）nH聚乙二醇脂肪醚：C12H25O（CH2CH2O）nH聚乙二醇烷基苯醚：C3H7—C6H4—O（CH2CH2O）nH折叠成不同大小的螺旋型结构，与不同直径的金属离子复合固定到载体上“三相催化”是新合成技术优点：固相催化剂可在反应结束后过滤除去，操作简单，可回收套用，分离纯化简便等。2、常用的相转移催化剂第52页/共62页第三章化学制药的工艺研究第一节概述第二节反应物的浓度与配料比第三节反应溶剂和重结晶溶剂第四节反应温度和压力第五节催化剂第六节药品质量管理和工艺研究中的特殊试验质量管理化学制药的工艺研究第53页/共62页

原辅材料规格的过渡试验4.

设备因素和设备材质

6.

反应条件极限试验5.

原辅材料中间体的质量控制1.

反应终点的监控

2.

化学原料药质量的考察

3.质量管理化学制药的工艺研究第54