反应设置和项目的安排

反应设置和项目的安排第1页/共17页1.2设备仪器的选择:检查玻璃仪器和反应设备.玻璃仪器有无裂痕,加热器是否正常可用,铁架台是否稳固.正确选择玻璃仪器和搅拌子的大小.均相反应,液面<2/3,;非均相,回流或气体的产生<½,无水无氧的反应时更应注意.搅拌装置的选择:机械搅拌>2L的固液反应,强力搅拌:>3L的均相.250mL~2L;磁力搅拌:25~250mL.第2页/共17页1.3投料:想清楚投料比:试剂昂贵与否,是否有利于后处理和纯化.总之,要基于反应的机理上来选择.反应溶剂的使用:一般是底物的浓度严格控制在0.3~0.5mol/L.对Neat反应要混合均匀.加料次序:原则是,固体物或液体物加入到液体物中.注意放热反应防止喷料.控制好温度,尤其是低温的反应更应注意.第3页/共17页1.4:反应的具体细节有气体产生和需要通入气体的反应一定要有气体导出装置.切记不可将反应体系为完全封闭的.注意尾气的吸收.酸,碱性的.出气口应在装置的最高处.需控温的反应(低温,加热和反热的反应).要用温度计至于多口瓶上,要内外温都要监控!热浴的选择:尽量用油浴易控温.50~160度.>160度用电热套或沙浴.冷却反应:0度,碎冰,;-5~-18度,冰盐浴(NaCl,NaNO3);-50~-78度,干冰丙酮,-78~-100度乙醇液氮.封管反应:无水无氧操作:玻璃仪器要烘干(120度左右),瓶口处用橡胶塞以便注射器的使用.要氮气置换至少三次.用重新处理的溶剂.第4页/共17页有机金属试剂的量取和转移:取少量时用注射器,要用氮气球置于试剂瓶上避免负压.大量使用时用聚四氟乙烯导管氮气压出.NaH,LAH,Na,K,Li的使用:注意安全使用!取LAH时不可用铁制勺,用木制或塑料的.Na,K,Li保存于石蜡油或煤油中,使用前用石油醚洗涤.催化加氢反应:一定要做好氮气和氢气的置换(至少三次).Pd/C,Re-Ni易于自燃!第5页/共17页第6页/共17页第7页/共17页第8页/共17页反应的跟踪和检测检测反应是反应成功的关键.检测手段:TLC是最重要简便直接的.NMR是终极手段,其它还有LC-MS,HPLC,GC,GC-MS,IR,UV,X-Ray等辅助手段.何时检测:可通过实验现象,温度的变化,颜色的变化,气体或沉淀的析出等.一般反应半个小时要检测,从快速到慢的反应,可从几分到几小时内检测.过夜反应:过夜前后要检测.第9页/共17页反应的后处理和产物的纯化后处理是根据反应物质的物理化学性质进行的.先通过萃取(主要是除去大部分的盐,高沸点极性溶剂等),酸碱洗.过滤等得到粗产品.粗产品进一步精制一般通过重结晶,柱层析,Pre-HPLC,Pre-TLC,蒸馏,升华等.其中重结晶,柱层析是最重要的手段!掌握好这两个手段是合成技能提高的重要标志.第10页/共17页2.1项目安排合理安排项目:小试和放大要交叉进行,保持二者的连贯性.项目需优化的要一次性想到文献中提到的所有方法,集中起来平行反应.切不可等一个小试完了再进行下一个.时间是最重要的!!!没有接触的反应最好上午做,便于跟踪反应,4~5个小时未进行完且转化率低时可考虑改变反应条件，如提高反应温度.第11页/共17页2.2小试和放大2.2.1小试:小试非常重要!从毫克到数十克不等,一般满足项目后面4~5步以上的反应,且每步要留有几十毫克的标准样品,最好是要有核磁谱图,尤其是新的项目关键中间体必须有正确核磁谱图方可进行放大实验.小试操作必须严格.尤其是对金属试剂参与的反应一定要用新制干燥的溶剂.小试一定要有结论:严格按照文献后处理操作不擅自改动.是否得到目标物,产率如何,分离纯化方法是什么等.第12页/共17页2.2.2放大:放大要非常谨慎!小试得到正确结论后方可放大，第一次放大到十倍.谨记:不可盲目放大.不可把原料一次性放大,否则出了问题无法挽回!要循序渐进.可平行几个反应,集中后处理.严格按照小试的条件对前一两步中间体的制备,如果是反应简单,产率高的,原料廉价的可不经过小试直接放大,节约宝贵的时间!!但反应要严格监控.第13页/共17页2.3项目进行中的原则:优先选择已有的文献方法.鼓励有自己的想法.路线和工作计划确定后不可轻易更改.要准确计算起始原料的用量,避免从头来过.最好是每步中间体要得到纯品.不可将粗品进行到底.特别是在最后一步反应前,中间体必须进行纯化!第14页/共17页总之:从现象和本质上理解反应.设置要合理