发热伴血小板减少综合征的临床相关问题

发热伴血小板减少综合征的临床相关问题第1页/共41页背景早在处置流行性出血热疫情的时候，就曾发现过一些病例实验室诊断为阴性的病例，临床诊断出血热很勉强---有的专家尽管尚不清楚这些病例的诊断，但一直作为流行性出血热病例进行处置。后来…随着流行性出血热病例疫情的进一步减低，这种病例越来越引起专家的关注有的专家曾认为此类病例就是流行性出血热病例的一种。第2页/共41页背景2006年，我国首先在安徽省确认人粒细胞无形体病病例，其他省份陆续也有散发或死亡病例的报告。卫生部于2008年2月下发了《人粒细胞无形体病预防控制指南（试行）》，包括我省在内的部分省开展了无形体病的监测和调查工作。但迄今为止，尚未分离到病原体。2010年4月份以来，在对无形体阴性的病例标本检测中，检测到新型布尼亚病毒。2009年底，在湖北的1例病例中发现“病毒”的线索中国疾控中心并于2010年5月20日印发了《发热伴血小板减少综合征监测方案（试行）》。第3页/共41页背景对发热伴血小板减少综合征的争议是“一个故事的两个阶段”，还是“两个故事”？2010年8月，国家CDC专家在发热伴血小板减少综合征病人的血清中分离到病毒，最终确定为新型布尼亚病毒。第4页/共41页

病原学新发现的病毒属于布尼亚病毒科(Bunyaviridae)白蛉病毒属(Phlebovirus)，病毒颗粒呈球形，直径80-100nm，外有脂质包膜，表面有棘突。基因组包含三个单股负链RNA片段(L、M和S)，L片段全长为6368个核苷酸，包含单一读码框架编码RNA依赖的RNA聚合酶；M片段全长为3378个核苷酸，含有单一的读码框架，编码1073个氨基酸的糖蛋白前体；S片段是一个双义RNA，基因组以双向的方式编码病毒核蛋白和非结构蛋白。病毒基因组末端序列高度保守，与白蛉病毒属其他病毒成员相同，可形成锅柄状结构。该病毒与布尼亚病毒科白蛉病毒属的裂谷热病毒Uukuniemi病毒的氨基酸同源性约为30%。第5页/共41页第6页/共41页

布尼亚病毒科病毒抵抗力弱，不耐酸、易被热、乙醚、去氧胆酸钠和常用消毒剂及紫外线照射等迅速灭活。第7页/共41页从发病率高峰月份情况看,夏季蜱活动频繁的月份(5月-10月发病率较高。第8页/共41页第9页/共41页

1.地理分布。目前已在河南、湖北、山东、安徽、辽宁、江苏等省发现该病病例，病例主要分布在以上省份的山区和丘陵地带的农村，呈高度散发。

2.发病季节。本病多发于春、夏季，不同地区可能略有差异。

3.人群分布。人群普遍易感，在丘陵、山地、森林等地区生活、生产的居民和劳动者以及赴该类地区户外活动的旅游者感染风险较高。第10页/共41页我国报告病例份分布FirstoutbreakofHGAinChinaRetrospectiveconfirmedpositivecases初步证实并进一步调查SurveyofoutbreakisconductingFirstoutbreakofHGAinChina第11页/共41页三、致病机制1）侵染细胞：布里亚病毒主要侵染人血液中性粒细胞2）病理：病理改变与免疫损伤有关，而与细菌负荷量无关。参与病理损伤的细胞因子主要有γ-干扰素（IFNγ）和白介素10（IL-10），但缺乏α肿瘤坏死因子（TNFα）、IL-1β以及IL-4。感染后的中性粒细胞黏附功能、循环移动、脱颗粒作用、呼吸爆发以及吞噬功能明显下降。感染中性粒细胞后，可影响宿主细胞基因转录、细胞调亡、细胞因子产生紊乱、吞噬功能缺陷，进而造成免疫病理损伤第12页/共41页发热伴血小板减少综合征（SFTS）SFTS是由一种新型布尼亚病毒引起的新发传染病。属自然疫源性疾病，蜱可能为主要的传播媒介。传染源目前尚未完全确定。临床特征：发热伴中毒症状，不同程度的多器官损伤，外周血白细胞和血小板减少。部分病例出现局部的孤立或者多个淋巴结肿痛。少数病例发展为多器官功能衰竭，严重者出现死亡。第13页/共41页临床表现发热，体温多在38℃以上，重者持续高热，可达40℃以上，部分病例热程可长达10天以上。乏力、明显纳差、恶心、呕吐等，部分病例有头痛、肌肉酸痛、腹泻等。查体常有颈部及腹股沟等浅表淋巴结肿大伴压痛、上腹部压痛及相对缓脉。2010发热伴血小板减少综合征诊疗方案第14页/共41页临床表现少数病例病情危重，出现意识障碍、皮肤瘀斑、消化道出血、肺出血等，可因休克、呼吸衰竭、弥漫性血管内凝血（DIC）等多脏器功能衰竭死亡。既往有基础疾病、老年患者、出现精神神经症状、出血倾向明显、低钠血症等提示病重，预后较差。2010发热伴血小板减少综合征诊疗方案第15页/共41页潜伏期潜伏期尚不十分明确，可能为1周～2周。

（2010发热伴血小板减少综合征诊疗方案）确切证据：1.蜱叮咬后5天发病（1例）2.人传人7-14天（5例）第16页/共41页实验室检查血常规检查外周血白细胞计数减少，多为1.0-3.0×109/L，重症可降至1.0×109/L以下，嗜中性粒细胞比例、淋巴细胞比例多正常;血小板降低，多为30-60×109/L，重症者可低于30×109/L。尿常规检查半数以上病例出现蛋白尿（+～+++），少数病例出现尿潜血或血尿。2010发热伴血小板减少综合征诊疗方案第17页/共41页实验室检查血生化检查可出现不同程度LDH、CK及AST、ALT等升高，尤以AST、CK-MB升高为主，常有低钠血症，个别病例BUN升高。2010发热伴血小板减少综合征诊疗方案第18页/共41页实验室检查病原学检查血清新型布尼亚病毒核酸检测。血清中分离新型布尼亚病毒。血清学检查新型布尼亚病毒IgM抗体。新型布尼亚病毒IgG抗体。2010发热伴血小板减少综合征诊疗方案第19页/共41页济南市传染病医院41例发热伴血小板减少综合征患者临床表现发热41100.00昏迷1434.15

纳差3995.12腹泻1024.39恶心3482.93头晕921.95淋巴结肿大3380.49腰痛921.95孤立淋巴结肿大2765.85肺出血819.51多个淋巴结肿大614.63寒战717.07淋巴结压痛3175.61皮肤粘膜出血717.07乏力3073.17咳嗽614.63精神差2868.29腹部压痛614.63肌肉酸痛2765.85抽搐512.20呕吐1946.34烦躁512.20头痛1843.90皮疹512.20肌肉颤抖1639.02黑便512.20表情淡漠1536.59结膜充血49.76皮肤瘀斑1536.59腹痛49.76颈抵抗1434.15

黄疸37.32第20页/共41页SFTS可能的死亡危险因素年龄：本病的发病年龄高，目前尚无循证医学资料证实年龄是危险因素。神经系统症状：出现早，且进行性加重，病死率高。出血倾向：出血症状重，特别是肺出血，病死率高。病毒载量：病毒载量高，病毒血症时间长，病死率高。第21页/共41页SFTS症状体征的出现及转归1357911131517病日发热、中毒症状淋巴结肿大中枢神经系统症状出血倾向第22页/共41页血常规动态变化第23页/共41页凝血功能变化第24页/共41页酶学变化第25页/共41页酶学变化第26页/共41页病程演变过程：三个阶段发热期：热程5-10天，主要表现为发热、中毒症状及外周血白细胞、血小板减少。多器官损伤期：发生于第4-5病日，持续约一周。在发热期基础上，症状加重，主要表现为神经系统症状，出血倾向及肝酶、心肌酶升高等。恢复期：症状体征及各项实验室指标逐渐恢复。第27页/共41页诊断依据流行病学史（流行季节在丘陵、林区、山地等地工作、生活或旅游史等或发病前2周内有被蜱叮咬史）、临床表现和实验室检测结果进行诊断。1.疑似病例：具有上述流行病学史、发热等临床表现且外周血血小板和白细胞降低者。2.确诊病例：疑似病例具备下列之一者：（1）病例标本新型布尼亚病毒核酸检测阳性;（2）病例标本检测新型布尼亚病毒IgG抗体阳转或恢复期滴度较急性期4倍以上增高者；（3）病例标本分离到新型布尼亚病毒。2010发热伴血小板减少综合征诊疗方案第28页/共41页鉴别诊断应当与人粒细胞无形体病等立克次体病、肾综合征出血热、登革热、败血症、伤寒、血小板减少性紫癜、裂谷热等疾病相鉴别。2010发热伴血小板减少综合征诊疗方案第29页/共41页与人粒细胞无形体病鉴别临床表现、病情演变及常规实验室检查相似。鉴别主要依靠病原学及血清学检查。目前《发热伴血小板减少综合征监测方案》提供的数据：无形体-PCR阳性率<10%；

SFTSV-PCR阳性率>60%。第30页/共41页2010年省CDC实验室无形体检测结果

送检标本HGA阳性HEM阳性烟台4854威海410青岛1000济南300枣庄100莱芜310泰安300济宁100合计7374第31页/共41页2010年4月以来Real-TimePCR

布尼亚病毒核酸检测结果时间分布年份检测数测序确诊数阳性数阳性率%2008103360.002009258760.0020105813765.52合计93124763.44第32页/共41页Real-TimePCR

布尼亚病毒核酸检测结果地区分布地区检测数测序确诊数阳性数阳性率%济南102350.00淄博213957.14泰安101780.00潍坊51140.00烟台3222068.75威海102460.00枣庄51380.00合计93124763.44第33页/共41页与HFRS鉴别相似点：发热、中毒症状、出血倾向、多器官损伤不同点：HFRS：五期经过，病毒血症时间短，休克出现早，肾损伤突出。SFTS：三期经过，病毒血症时间长，热程长，休克出现晚，肾功能衰竭少见，淋巴结肿大常见，多数病例白细胞、血小板减少。第34页/共41页与裂谷热鉴别相似点：致病病毒同属布尼亚病毒科白蛉病毒属发热、头痛、肝炎和脑膜脑炎及出血表现不同点：裂谷热流行于非洲；SFTS于中国山区和丘陵地带传播媒介不同裂谷热白细胞、血小板减少少见第35页/共41页治疗

本病尚无特异性治疗手段，主要为对症支持治疗。患者应当卧床休息，流食或半流食，多饮水。密切监测生命体征及尿量等。不能进食或病情较重的患者，应当及时补充热量，保证水、电解质和酸碱平衡尤其注意对低钠血症患者补充。高热者物理降温，必要时使用药物退热。

2010发热伴血小板减少综合征诊疗方案第36页/共41页治疗

有明显出血或血小板明显降低（如低于

30×109/L）者，可输血浆、血小板。中性粒细胞严重低下患者（<1×109/L），建议使用粒细胞集落刺激因子。2010发热伴血小板减少综合征诊疗方案第37页/共41页治疗体外实验结果提示：利巴韦林对该病毒有抑制作用，临床上可以试用。继发细菌、真菌感染者