动脉粥样硬化与炎症

动脉粥样硬化与炎症第1页/共30页易损斑块脂质核心大纤维帽薄巨噬细胞丰富MMPs增加平滑肌细胞少管腔狭窄轻第2页/共30页AS病因高血脂高血压糖尿病代谢综合征HDL缺乏肥胖吸烟遗传感染……第3页/共30页感染与AS与AS相关的病原体:肺炎衣原体、EB病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒及空肠弯曲菌等巨细胞病毒感染可加重载脂蛋白E(ApoE)缺陷小鼠的AS形成在AS患者，肺炎衣原体、EB病毒及单纯疱疹病毒抗体滴度升高与AS进展相关（IMT增加）感染诱发AS可能是通过分子模拟，微生物抗原与HSP或oxLDL具有相同的抗原表位第4页/共30页第5页/共30页第6页/共30页第7页/共30页巨噬细胞释放TNF-α、IL-1等使斑块部位的内皮由抗凝状态转变为促凝状态tPA降低TF、MMPs、内皮素-1、血小板激活因子、纤溶酶原激活剂抑制剂-1、ICAM-1、VCAM-1、E-选择素、P-选择素、IL-8及MCP-1增加巨噬细胞产生的MMP使胶元蛋白纤维帽破坏，导致斑块不稳定及破裂斑块部位腔内血栓形成机制第8页/共30页巨噬细胞第9页/共30页T细胞第10页/共30页相关炎性分子IL-12在ApoE缺陷小鼠可减轻AS形成IL-18在ApoE缺陷小鼠可增强AS形成TNF-α在AS斑块中上调，阻断TNF-α活性可减轻ApoE的AS形成血清中高水平hs-CRP、血清淀粉样蛋白A与ICA狭窄患者的AS进展密切相关CRP能诱导粘附分子、TF及MCP-1表达，促进补体激活血小板上CD40配体（CD154）及单核细胞上CD40表达增加可上调许多炎性因子及促凝血因子第11页/共30页第12页/共30页炎性反应：有害人及小鼠AS斑块中有大量CD4＋T细胞浸润，这些T细胞对oxLDL及HSP具有自身反应性在ApoE缺陷并严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠，主动脉内脂质沉积显著减轻巨噬细胞缺陷导致ApoE缺陷小鼠AS形成减轻ApoE缺陷小鼠应用IFN-γ加速AS形成第13页/共30页炎性反应：有害在ApoE缺陷合并SCID小鼠，输入ApoE缺陷小鼠的CD4＋T细胞后，AS病变形成增加过继转移的T细胞浸润到AS斑块内，并导致血循环中IFN-γ水平升高第14页/共30页炎性反应：有益采用oxLDL免疫高胆固醇血症兔并LDL受体缺陷小鼠，使AS形成减轻在LDL受体缺陷小鼠接种肺炎球菌疫苗减轻AS病变形成在ApoE缺陷小鼠，脾切除后导致B细胞降低，AS明显加重，将脾细胞过继输入可显著降低病变发展HSP65经鼻免疫也可诱导AS保护免疫耐受：重复低剂量给予LDL或HSP可以诱导调节性T细胞的产生，抑制针对所给抗原的特异性体液或细胞免疫反应第15页/共30页第16页/共30页炎症反应的MRI评价采用极小超顺磁性铁氧化物颗粒（USPIO）强化MRI可以在体显示斑块炎症原理：外周应用铁颗粒后被血循环中的单核细胞吞噬，使部分巨噬细胞标记。标记的巨噬细胞到达斑块局部炎性部位时，也将细胞内的铁颗粒带到炎性部位。标记的巨噬细胞在炎症部位聚集导致T2*加权MRI信号丢失。该方法已经用于颈动脉粥样硬化患者斑块炎性反应的评价第17页/共30页A：注射前右颈总动脉T2*像B：注射USPIO后36小时T2*像第18页/共30页(A)卒中后5天未强化T1像；(B)输入USPIO后24小时T1像；(C)输入USPIO后48小时T1像(D)未强化T2*加权像；(E)输入USPIO后24小时T2*加权像；(F)输入USPIO后48小时T2*加权像第19页/共30页AS的抗炎治疗展望炎性反应在AS发生及进展中发挥作用他汀类及阿司匹林等具有抗炎作用应重新评价目前使用的与AS相关的药物开发新的具有抗炎作用的药物第20页/共30页他汀类3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂抗炎及免疫调节作用下调MHCII类分子、LFA-1等,使T细胞向Th2细胞转移，诱导抗炎细胞因子产生抑制巨噬细胞下调CRP及血清淀粉样蛋白A水平第21页/共30页第22页/共30页抗血小板聚集剂阿司匹林抑制血小板上环氧化酶-1（COX-1）介导，导致血栓素A2降低通过抑制COX-2发挥非血小板依赖性作用，COX-2在炎症部位被诱导，并在AS斑块中与COX-2合成酶一起表达双密达莫：抑制IL-8、MCP-1、MMP-9合成,减轻斑块局部炎症及斑块破裂氯吡格雷：能抑制炎性反应通路上的粘附分子表达第23页/共30页肾素－血管紧张素系统抑制ACEI降低MCP-1表达及斑块内巨噬细胞浸润合用ACEI及ASP能降低AS斑块中NF-kB激活及CRP表达在严重颈动脉狭窄的患者，给予ARB（厄贝沙坦）能显著斑块内巨噬细胞、T细胞、HLA-DR、COX-2、MMP的水平，增加胶原蛋白的含量第24页/共30页细胞因子抑制己酮可可碱是TNF-β拮抗剂，能显著降低ApoE缺陷小鼠的斑块形成，使T细胞向Th2方向分化，增加IL-10产生糖皮质类固醇具有抑制T细胞、巨噬细胞及细胞因子的作用，但尚未进行临床试验观察对减慢及稳定AS形成的作用第25页/共30页MMP抑制多西环素（doxycycline）是四环素家族的一员，非选择性抑制MMPICA内膜切除术前给予200mg多西环素治疗,斑块MMP－1降低MMP抑制剂主要作为抗癌药物，未来将探索在抗AS治疗方面的应用前景第26页/共30页大麻素类大麻类衍生物9-四氢大麻酚(THC)可调节免疫功能大麻类主要受体CB2在人及小鼠AS斑块中表达给ApoE缺陷小鼠口服小剂量THC能抑制AS进展，提示CB2受体可能作为AS治疗的