卡泊芬净说明书

种别：抗微生物药物之青柳念文创作卡泊芬净药品中文称呼：卡泊芬净药品英文称呼：Caspofungin本品主要成份：醋酸卡泊芬净.化学称呼：1-[(4R,5S)-5-[(2-氨乙酸)氨基]-N2-(10,12-二甲基-1-羰基十四烷基)-4-羟基-L-鸟氨酸]-5-[(3R)-3-羟基-L-鸟氨酸]肺白菌素B0二乙酸盐.化学布局式：C52H88N10O15?2C2H4O2

分子式：分子量性状】本品注射剂为白色或类白色饼状固体.【药理毒理】1．药理作用：醋酸卡泊芬净是一种由GlareaLozoyensis发酵产品合成而来的半合成脂肽Echinocandin）化合物.卡泊芬净能克制1,3-β-D-葡聚糖合成酶.该酶作用于细胞膜，可催化转运尿苷二磷酸中的葡聚糖基生成1,3-β-D-葡聚糖.为真菌生长所一定，克制该酶可使细胞壁布局异样，以致细胞损坏，细胞内容物渗漏.哺乳类动物的细胞中不存在1,3-β-D-葡聚糖.体外药理学研究显示，卡泊芬净对很多种致病性曲霉菌属和念珠菌属真菌拥有抗菌活性.今朝还没有成立针对1,3-β-D-葡聚糖合成克制剂检测的尺度药物敏感性试验方法.并且药物敏感性试验的成就也纷歧定与临床成就有必然接洽.卡泊芬净是新一类的抗真菌药，拥有广谱抗真菌活性，对耐氟康唑的念珠菌、曲霉菌、孢子菌等真菌均有较好的活性.特别对氟康唑、伊曲康唑耐药的上述病原菌也具抗真菌活性.应用本品治疗上述敏感菌所致的侵袭性曲霉病和念珠菌感染均获较满意疗效.在有限的安全性评论病例中，其不良反响发生率分明低于两性霉素B.2．临床试验：（1）侵袭性曲霉菌病：在一项开放、无比较组的研究中，对患有肺部或肺部之外侵袭性曲霉菌病（IA）的病人（春秋18~80岁）停止了使用本品的安全性、耐受性和疗效的研究.这些病人是对其余抗真菌治疗无效（采纳其余疗法病情连续发展或没有改良），或许是不克不及耐受（肾脏毒性、与药物输注有关的反响或其余急性反响）的病人.患肺部曲霉菌病的病人其诊疗是确立的，或许是很能够的.而肺部之外曲霉菌病的病人其诊疗都是确立的.病人在承受单剂量70mg的负荷剂量后，每日给药50mg.均匀连续的治疗时间为31.1天（范围：1~162天）.81%的病人为对既往抗真菌治疗无效的病人，并且他们中的大部分病人患有血液系统恶性肿瘤，或者承受了同种异基因骨髓移植.由一个独立的专家小组对病人的资料停止了剖析.在承受了起码一剂本品治疗的病人中，有41%的病人（22/54）治疗有效.即全部体征和症状以及相关的放射学表示完整消逝（完整有效）或许出现临床意义的改良（部分有效）.病情稳固、又未表示出现恶化被以为是治疗无效.在承受了7天以上本品治疗的病人中，有49%的病人（22/45）治疗有效.关于既往治疗无效或不克不及耐受的病人，本品治疗的有效率分别为34%（15/44）和70%（7/10）.其余，还对206名患侵袭性曲霉菌病的病人（与上述研究较好地般配）的医疗记录停止了回首，以便剖析尺度治疗（非研究性）的疗效.与本品在开放、无比较组设计的研究中的有效率41%（22/54）对比，既往尺度治疗的有效率为17%（35/206）.多变量剖析的成就显示，本品的比值比大于3，并且95%可托限大于1，提示使用本品治疗将是有利的；（2）发热、中性粒细胞减少病人中的经历性治疗：共1111名连续发热和中性粒细胞减少病人入组的一项临床试验使用的治疗药为本品（用药方式为首剂70mg负荷剂量，随后每日

1次

50mg）或两性霉素

B脂质体[

用药方式为

3mg/（kg?d）].

适合当选的病人承受了恶性肿瘤的化疗或造血干细胞移植，都是抗生素治疗无效的中性粒细胞减少者（连续96小时小于500个细胞/mm3）和发烧者（>38.0°C）.病人承受治疗直至中性粒细胞恢复正常，治疗期最长28天.但是，已确诊为真菌感染的病人可以延伸治疗期.假如病人对药物耐受性优秀，但在治疗5天后发热仍连续和临床症状加重，能够将用药剂量提升至70mg/d（对本品而言）和5mg/（kg?d）（对两性霉素B脂质体而言）.整体有效要切合以下5个尺度：①成功治疗任何基线的真菌感染；②用药时期或治疗竣事7日内无复发的真菌感染；③治疗竣过后存活7日；④没有因为与药物相关的毒性或缺少疗效以致的停药；⑤在中性粒细胞减少时期发热症状减退.整体来看，本品（33.9%）和两性霉素B脂质体（33.7%）同样有效[0.2％的差异（95.2%CI-5.6，6）].本品在成功治疗任何基线的真菌感染方面比两性霉素脂质体治疗有效率有分明的增高（本品组51.9%[14/27]，两性霉素B脂质体组25.9%[7/27]；没有因为与药物相关的毒性或缺少疗效以致的停药的病人的百分数（本品组89.7%[499/556]，两性霉素B脂质体组85.5%[461/539]；本品和两性霉素B脂质体对曲霉菌惹起的真菌感染的治疗有效率分别为41.7%（5/12）和8.3%（1/12），对念珠菌惹起的真菌感染的治疗有效率分别为66.7%（8/12）和41.7%（5/12）；（3）侵袭性念珠菌病：在一项比较本品和两性霉素B治疗侵袭性念珠菌病的研究中，共当选了239名病人.最稀有的诊疗是经血流的感染（念珠菌菌血症）（占83%）和念珠菌腹膜炎（占10%）.本品的用药方式为首剂70mg负荷剂量，随后每日一次50mg.而两性霉素B的用药方式为非中性粒细胞减少症的病人0.6~0.7mg/（kg?d），中性粒细胞减少症的病人0.7~1mg/kg?d）.同时达到症状消逝和念珠菌感染的微生物检测阴性，可判定为治疗有效.共有224名病人纳入了主要疗效剖析.其成就显示本品和两性霉素B治疗侵袭性念珠菌病的疗效相当.此中使用本品的有效率为73%[80/109]，两性霉素B的有效率为62%[71/115].为支持此项主要疗效剖析研究，对185名静注用药起码5天的病人停止了预约义的疗效剖析，成就本品的疗效（有效率81%[71/88]）在统计学意义上要优于两性霉素B的疗效（65%[63/97]）.对患念珠菌菌血症的病人，主要疗效剖析研究显示本品的有效率为72%（66/92

），两性霉素

B的有效率为

63%（59/94

）；预先定义的疗效剖析研究显示本品有效率为

80%（57/71

），两性霉素B的有效率为65%（51/79）.针对此两项剖析研究，本品和两性霉素B治疗念珠菌菌血症的疗效相当；（4）食道念珠菌病：大批的临床研究对本品用于治疗食道念珠菌病的疗效停止了评论.在这些临床研究中，全部病人都有食道念珠菌病的症状和微生物学检查成就，多半病人3患有严重的艾兹病（CD4计数小于50/mm）.在一项大型、随机双盲的研究中，对患有食道念珠菌病的病人连续赐予本品每日50mg或静注的氟康唑每日200mg，给药时间为7~21天.两药的整体疗效（包括症状除去和内窥镜下病变有所改良）相当：本品的有效率为82%，氟康唑为85%.其余两项剂量范围研究评论了本品的3种分歧的剂量（每日35mg，50mg，70mg）和两性霉素B（0.5mg/（kg?d））.在第一项研究中，本品每日50mg的总有效率为74%34/46），两性霉素B为63%（34/54）.在第2项研究中，本品每日50mg的总有效率为90%（18/20），两性霉素B为61%（14/23）.赐予本品高于50mg的剂量对食道念珠菌没有更好的疗效；（5）口咽念珠菌：本品治疗口咽念珠菌的疗效成就是从上述临床研究中当选病人的治疗状况中总结得来.在全部病人中，有效性被定义为全部口咽部症状和可见口咽病变的完整除去.一组病人只患有口咽念珠菌病n=52），此外一组病人同时患有口咽念珠菌病和食道念珠菌病（n=173）.在只患有口咽念珠菌病的病人中，连续治疗7~10天，有14名病人用本品介绍剂量每日50mg治疗，其治疗有效率为93%（13/14），而两性霉素B[0.5mg/（kg?d）]为67%（8/12）.同时患有口咽念珠菌病和食道念珠菌病的病人的治疗成就，进一步证明本品（每日50mg）治疗口咽念珠菌的有效性.本品的疗效与两性霉素B和氟康唑相当.本品高于每日50mg的剂量对治疗口咽念珠菌没有更好的疗效.3．毒理研究：在小鼠和大鼠中.由静脉注射卡泊芬净，其LD50大概介于25mg/kg至50mg/kg之间.还没有在动物中停止长久研究以评估卡泊芬净致癌的能够性.在一系列的体外研究中，未发现卡泊芬净有致突变或拥有遗传毒性.其余，在小鼠体内停止的骨髓染色体试验中，当经静脉注射的卡泊芬净剂量高达12.5mg/kg，也没有发现有遗传毒性.【药代动力学】单剂量卡泊芬净经一小时静脉输注后，其血浆浓度降落呈多相性.输注后立即出现一个短时间的α相.接着出现一个半衰期为9~11小时的β相.其余还会出现一个半衰期为27小时的γ相.影响卡泊芬净血浆清除的主要体制是药物散布而不是排出或生物转变.大概75%放射性表记表记标记剂量的药物获取回收，此中有41%在尿中，34%在粪便中.卡泊芬净在给药后的最先30个小时内，极罕有排出或生物转变.卡泊芬净与白蛋白的连系率很高（大概97%）.经过水解和N–乙酰化作用卡泊芬净被迟缓地代谢.有少许卡泊芬净以原型药形式从尿中排出（大概为给药剂量的1.4%）.原型药的肾脏除去率低.卡泊芬净有两条代谢门路：化学降解为L747969（一种开环的缩氨酸复合物）；水解为氨基酸和其降解物，包括去氢单氨酪氨酸和N–乙酰基–氢单氨酪氨酸.卡泊芬净的散布容积为9.67升，血浆除去半衰期为9~11小时，主要在肝脏内代谢为非活性产品，中度肝功能不全的患者需调整剂量.【适应症】用于食管念珠菌病，以及其余药物（如两性霉素Ｂ、两性霉素Ｂ指质体、伊曲康唑等）治疗无效或不耐受的侵入性曲霉病.【用法用量】不可静脉推注，仅供迟缓静脉滴注，连续一小时以上.1．侵入性曲霉病患者：第一天应赐予70mg的负荷剂量，随后一日50mg，当剂量增添到一日70mg时，耐受性优秀，可是高出此剂量，其安全性和有效性尚未停止充分研究

.2

．食管念珠菌病患者：一日

50mg，因为HIV

感染者易发生口咽念珠菌病，能够考虑口服治疗

.3

．肝脏功能不全的病人：对轻度肝脏功能不全（Child-Pugh评分5~6）的病人无需调整剂量.可是对中等程度肝脏功能不全（Child-Pugh评分7~9）的病人，介绍在赐予初次70mg负荷剂量以后，将本品的每日剂量调整为35mg.对严重肝脏功能不全（Child-Pugh评分大于9）的病人，今朝还没有用药的临床经历.【不良反响】1．在临床研究中已有1440人使用过单剂量或多剂注射用醋酸卡泊芬净：564名发热性中性粒细胞减少的病人（经历治疗研究），125名侵袭性念珠菌病病人，285名患有食道念珠菌病和/或口咽念珠菌病的病人，72名侵袭性念珠菌病的病人和394名一期临床的参加者.在经历治疗研究中病人均承受过恶性肿瘤的化疗或停止过造血干细胞的移植.在有理解诊疗的念珠菌感染的病人停止的研究中，大部分病人的病情特别严重（比如血液系统恶性肿瘤或其余肿瘤，近期大的手术、爱滋病），需要同时停止多种治疗手段.在无比较的曲霉菌病研究中，病人的病情均严重，并且原有的疾病又复杂（比如骨髓或外周血干细胞移植，血液恶性肿瘤，实体瘤或器官移植），需要同时停止多种治疗手段.2．在全部承受本品治疗的病人（总数989人）中，已陈说与药物相关的临床和实验室检查异样一般都是稍微的，并且极少以致停药.稀有>1/100）：（1）一般状况：发热、头痛、腹痛、寒战；2）胃肠：恶心、腹泻、吐逆；（3）肝脏：肝酶水平高升（天冬氨酸转氨酶，丙氨酸转氨酶，碱性磷酸酶，直接胆红素和总胆红素）；（4）肾：血清肌酐增高；（5）血液：贫血（血红蛋白和红细胞压积降低）；（6）心脏：心动过速；（7）四周血管：静脉炎/血栓性静脉炎；（8）呼吸系统：呼吸坚苦；（9）皮肤：皮疹、瘙痒症、发汗.已陈说的能够的组胺介导的症状包括皮疹、脸部肿胀、瘙痒、暖和感或支气管痉挛.有使用本品发生过敏性反响的报道.3．上市后经历：已报道有以下上市后不良事件的发生：（1）肝胆：稀有的肝脏功能失调；（2）心血管：肿胀和外周浮肿；（3）实验室异样：高钙血症.4．实验室检查发现：已陈说与药物相关的其余实验室检查异样有：低白蛋白、低钾、低镁血症、白细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、中性白细胞减少、尿中红细胞增加、部分凝血激酶时间延伸、血清总蛋白降低、尿蛋白增加、凝血酶原时间延伸、低钠、尿中白细胞增加以及低钙.【禁忌】对本品中任何成份过敏的病人禁用.【注意事项】1．不建议将本品与环孢霉素同时使用.已在健康受试者和患者中评论过本品与环孢霉素适用的状况.一些健康受试者在承受2次剂量为3mg/kg的环孢霉素且使用本品治疗后，丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）出现不到或等于3倍正常上限（ULN）水平的一过性高升.但停药后又恢复正常.当本品与环孢霉素同时使用时，本品的曲线下边积（AUC）会增添大概35%；而血中环孢霉素的水平未改变.在一项40名患者使用本品和环孢霉素1~290天不等（均匀17.5天）的回首性研究中，没有发现严重的肝脏不良事件.在停止同种异基因造血干细胞移植和实体器官移植的患者中，象预先预期的同样，肝酶异经常常发生；但是，没有患者ALT的高升被以为与用药相关.5名患者AST的高升被以为能够与使用本品或环孢霉素相关，但全部的高升低于正常上限的3.6倍.4名患者因为各样原由惹起的实验室肝酶异样停药，此中2名患者被以为能够与使用本品或环孢霉素相关，也能够有其余原因.在前瞻性的侵袭性曲霉菌病和同时使用的研究中，6名患者同时使用本品和环孢霉素2~56天不等，没有发现患者肝酶高升的状况.全部这些成就显示能够的好处高出能够的风险时能够将本品赐予承受环孢霉素治疗的患者使用.2．注射用醋酸卡泊芬净的溶解：（1）不得使用任何含有右旋糖（α-D-葡聚糖）的稀释液，因为本品在含有右旋糖的稀释液中不稳固.不得将本品与任何其余药物混淆或同时输注，因为还没有相关本品与其余静脉输注物，增添物或药物的可配伍性资料.应该用肉眼察看输注液中能否有颗粒物或变色；（2）第一步，溶解药物中的药物：溶解粉末状药物时，将储藏于冰箱中的本品药瓶置于室温下，在无菌条件下加入10.5ml的无菌注射用水、或含有对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的无菌注射用水、或含有0.9%苯甲醇的无菌注射用水.溶解后瓶中药液的浓度将分别为7mg/ml（每瓶70mg装）或5mg/ml（每瓶50mg装）.白色至类白色的药物粉末会完整溶解.轻轻地混淆，直到获取透明的溶液.应付溶解后的溶液停止肉眼察看能否有颗粒物或变色.保存于25°C或以下温度的此溶液，在24小时以内可使用；（3）第二步，配置供病人输注的溶液：配置成供病人输注用溶液的稀释剂为：无菌注射用生理盐水或乳酸化的林格氏溶液.供病人输注用的尺度溶液应在无菌条件下将适当已溶解的药物（见下表）加入

250ml

的静脉输注袋或瓶中制备

.

如医疗上需要每日剂量为

50mg或

35mg，可将输注液的容积减少到100ml.溶液污浊或出现了积淀，则不得使用.如输注液储藏于25°C或以下温度的环境中，一定在24小时内使用；如储藏于2~8°C的冰箱中，一定在48小时内使用.输注液须在大概一小时内经静脉迟缓地输注.3．病人静脉输注液的制备：【孕妇及哺乳期妇女用药】1．今朝还没有相关妊娠妇女使用卡泊芬净的临床资料.在大鼠中，当给母鼠5mg/kg?d）的申毒剂量时，卡泊芬净以致了胎鼠体重降落，并使头颅和躯干不完整骨化的发生率上涨.其余，在此剂量下，大鼠中颈肋的发生率高升.动物试验发现，卡泊芬净能穿过胎盘屏障.除非必定需要，本品不得在妊娠时期使用.2．尚不清楚本药物能否能由人类乳汁排出.所以承受本品治疗的妇女不应哺乳.【少儿用药】还没有在少儿病人中对醋酸卡泊芬净停止过研究.不介绍18岁以下的病人使用.【老年患者用药】老年病人（65岁或以上）无需调整药物刑量.与健丰年迈男性对比，健康老年男性和女性（65岁或65岁以上）的血浆卡泊芬净浓度略有高升（AUC大概高升28%）.在感染真菌的病人中，春秋不是影响卡泊芬净药代动力学的主要决策要素.【药物互相作用】1．体外试验显示，醋酸卡泊芬净关于细胞色素P450（CYP）系统中任何一种酶都不克制.在临床研究中，卡泊芬净不会引诱改变其余药物经

CYP3A4代谢.卡泊芬净不是P-糖蛋白的底物.对细胞色素P450而言，卡泊芬净是一种不良的底物.2．在2项临床研究中发现，环孢素（4mg/kg一次给药，或3mg/kg两次给药）能使卡泊芬净的AUC增添大概35%.AUC增添能够是因为肝脏减少了对卡泊芬净的摄入所致.本品不会使环孢素的血浆浓度高升.当与环孢素同时使用时，会出现肝酶ALT和AST水平的一过性高升.在一项40名患者使用本品和环孢素1~290天不等（均匀17.5天）的回首性研究中，没有发现严重的肝脏不良事件（见“注意事项”）.3．在健康受试者中停止的临床研究中显示，本品的药代动力学不受伊曲康唑、两性霉素B、麦考酚酸盐、奈非那韦或他克莫司的影响.本品对伊曲康唑、两性霉素B、利福平或有活性的麦考酚酸盐代谢产品的药代动力学也无影响.4．本品能使他克莫司（FK-506）的12小时血浓度（C12h）降落26%.关于同时