课件免疫学十chen t cell

第十章T淋巴细胞

TLymphocyteIntroductionT淋巴细胞（Tlymphocyte）来源:骨髓中的淋巴样干细胞在胸腺中发育成熟功能：介导适应性细胞免疫应答辅助体液免疫应答免疫调节第一节T淋巴细胞的分化发育在胸腺中的发育在外周淋巴器官中的分化发育

祖T→前T→未成熟T→成熟TDN(doublenegative)→DP(doublepositive)→SP(singlepositive)T细胞分化、发育过程是TCR基因重排，形成功能性TCR及T细胞库的过程。

事件：功能性TCR的表达

阳性选择获得MHC限制性

阴性选择获得中枢免疫耐受T细胞在胸腺中的分化发育TCR是由两条肽链构成的异二聚体

TCRT：95%~99%

TCRδT：1%~5%

发育早期,一定数量的胚系基因片段，通过重排、组合，形成特异性抗原识别受体。TCRαβ链基因的重排

DN阶段:β链基因重排（V-D-J）(7号染色体）

DP阶段:α链基因重排（V-J）（14号）表达功能性TCRαβ功能性TCR的表达

获得MHC限制性以适当亲和力与胸腺上皮细胞表面的抗原肽-MHCⅠ类或Ⅱ类分子复合物（pMHC)结合的DP留下来，分化为SP。不能结合/亲和力过高的胸腺细胞会凋亡凋亡细胞占DP细胞总数的95％

阳性选择PositiveSelection获得自身耐受能与皮髓质交界区、髓质区的Mφ、DC表面的MHCⅠ/Ⅱ-自身抗原肽结合的SP发生凋亡。

阴性选择NegativeSelectionT细胞在胸腺中的分化发育初始T细胞（naiveTcell）：

未接触抗原的成熟T细胞T细胞在外周淋巴器官与抗原接触：

效应功能的T细胞亚群调节性T细胞记忆T细胞T细胞在外周淋巴器官中的发育一、TCR-CD3复合物

T细胞特征性表面标志，特异性识别Ag的分子基础。第二节T细胞的表面分子及作用TCR

（Tcellreceptor）

参与抗原识别的膜分子与CD3形成复合物。异源二聚体：

TCR：外周血大部分T细胞。

TCR：皮肤、肠道上皮的T细胞。

TCR立体结构IgSF家族成员胞膜外区各含有一个可变区（V区）和恒定区(C区）。两条肽链的V区是TCR识别抗原肽－MHC复合物的功能区。

ab-TCR抗原肽MHCT细胞抗原递呈细胞（APC）

TCR配体：

MHC-抗原肽的复合物

TCR不能直接识别蛋白质抗原表面的表位，只能特异性识别抗原提呈细胞或靶细胞表面的抗原肽-MHC分子复合物

5种、六肽链、3种二聚体。与TCR跨膜区形成盐桥。γ,δ,ε,ζ(zeta),η(eta)肽链胞浆区均含ITAM结构

γ,δ,ε属于IgSFγ/ε（非共价键连接）δ/ε（非共价键连接）ζ/ζ（80~90%）或ζ/η（10~20%）

CD3分子的结构和功能ITAM：

18个氨基酸残基组成，其中含有2个YxxL/V。

ITAM的酪氨酸残基磷酸化后，与ZAP-70的结合是T细胞活化信号传导过程早期阶段的重要生化反应之一。

TCR-CD3复合物生物学功能

特异性识别AgTCR：特异性识别Ag肽-MHC复合物.CD3：①稳定TCR的结构.②传递T细胞活化信号1.二、CD4和CD8分子1.辅助TCR识别抗原和参与T细胞活化信号的转导。2.成熟T细胞表达CD4或CD8分子。细胞膜表面单链糖蛋白，IgSF成员，胞膜外含4个IgSF结构区。主要表达于辅助性T细胞（ThCell)。ssssssVC2VC2CD4分子TH细胞激活的辅助受体（Co-Receptor)与MHC-II类分子结合，稳定TCR－抗原肽－MHCII

复合物.参与细胞内信号转导胞浆段直接与酪氨酸蛋白激酶P56LCK相连,可促使CD3分子的ITAM基序酪氨酸磷酸化.CD4分子功能CD4为HIV的受体，与HIVgp120结合。IgSF成员，含,链。主要表达于细胞毒性T细胞(TCTL)CD8与MHC-I类分子结合，是细胞毒性T细胞识别抗原的辅助受体.胞浆段直接与酪氨酸蛋白激酶P56LCK相连,参与信号转导。αβssssVVssssCD8分子

三、协同刺激分子

接受抗原刺激的为抗原特异性T细胞克隆，T细胞活化的第一信号具有严格的特异性。APC或靶细胞表面的协同刺激分子与T细胞表面的相应受体之间相互作用，产生T细胞活化所需的第二信号。主要协同刺激分子配体/受体

APC/BTB7（CD80/86）CD28CTLA-4CD40CD40LICAM-1LFA-1LFA-3LFA-2（CD2）1.CD28表达于约90％CD4+T细胞，

50％CD8+T细胞2.CTLA-4(CD152)表达于活化的CD4+T细胞和CD8+T细胞，其胞浆带有ITIM基序。Immunoreceptortyrosine-basedinhibition，motif，ITIM中的酪氨酸残基被磷酸化后，募集蛋白质酪氨酸磷酸酶（SHP,SHIP)，这些磷酸酶通过对T细胞活化途经中重要信号分子的去酸化，抑制T细胞活化信号的转导。

CD28、CTLA-4与B7CD28与B7结合后产生协同刺激信号（co-stimulatorysignal），使T细胞活化（信号2）.CTLA-4：表达于活化的T细胞，与B7结合后产生抑制信号，阻止T细胞的进一步活化。

CTLA-4与B7的亲和力显著高于CD28，参与T细胞免疫负调节。PD-1,programmeddeath1:

表达于活化的T细胞，抑制T、B细胞的增殖和活化。ICOS,induciblecostimulator:

表达于活化的T细胞，作用晚于CD28，调节、促进T细胞增殖。配体：ICOSL/B7-H2CD40L(CD154)/CD40:

CD40L主要表达于活化的CD4＋T细胞。

CD40主要分布于APC（B细胞、巨噬细胞、树突状细胞）。CD40L/CD40功能1.促进APC活化2.促进T细胞活化(APCB7表达增加,分泌CK)3.促进B细胞活化(提供

B细胞活化的协同刺激信号)。Immunodeficiencywithincreased

IgM（HIgMsyndrome）

-In70%cases,inheritedas

X-linked

recessivethatresultsfrommutationinCD40L.B细胞不能增殖及不能Ig类别转换。

-LargeamountsofpolyclonalIgM,butIgG、IgAorIgEdeficiency。

-TheytendtoformIgMautoantibodiestoneutrophiles,plateletsandotherelementsoftheblood,aswellastissueantigens(autoimmunedisease)。CD2CD2（LFA-2，绵羊红细胞体）分布：成熟T（95%）、胸腺细胞（50~70%）、部分NK

细胞功能：CD2—LFA-3/CD48，介导细胞间的黏附应用：玫瑰花环形成实验四、淋巴细胞转化试验

第三节T淋巴细胞亚群

T细胞在表型及功能上均为异质性群体。表型与功能并不完全一致。多种分类方法。一、初始T、效应T和记忆性T细胞初始T细胞表型：CD45RA+、CD62L+、CD25-（IL-2Rα）特点：未接触抗原的成熟T，有分化潜能。效应T细胞迁往炎症部位，执行细胞免疫效应。记忆性T细胞表型：CD45RO+、CD25+（IL-2R）特点：存活期长，接受抗原刺激后可迅速活化。T细胞亚群TCRαβT细胞

CD4+或CD8+T，参与适应性免疫应答的主要细胞群。TCRγδT细胞

CD4―CD8―T，少数为CD8+，参与固有免疫。T细胞亚群二、αβT和γδT细胞CD4+亚群（CD3+CD4+CD8-）

CD4分子表达在60－65％TCRαβT细胞，CD4+T细胞识别外源性抗原肽-MHCII类分子复合物，活化后主要效应细胞为Th细胞。CD8+T亚群（CD3+CD4-CD8+）

CD8分子表达于30－35％TCRαβT细胞和部分TCRγδT细胞。

CD8+T细胞识别内源性抗原肽-MHCI类分子复合物，活化后，效应细胞为Tc细胞,即CTL。T细胞亚群三、CD4+T亚群和CD8+T亚群Th细胞初始CD4+T细胞经分化，形成Th1,Th2,Th17，Th3和Tr1。

Th1,Th2分别参与细胞免疫和体液免疫。

Tr1和Th3通过分泌TGF-β，对免疫应答产生负调节作用。T细胞亚群四、Th、Tc（CTL）、Treg细胞细胞免疫体液免疫固有免疫适应性调节T细胞（iTreg):下调免疫应答自然调节性T细胞（nTreg)，直接来源于胸腺。初始CD4+T细胞的分化TNFTGF-β,IL-6

调节性T细胞(reguletaryTcell，Treg)

主要为表达CD25的CD4+T细胞亚群(CD4+CD25+T)。参与免疫应答的负调节。1.自然调节性T细胞(nTreg)：CD4+CD25+Foxp3+

2.适应性调节性T细胞（iTreg)：CD4+CD25+Foxp3+

Tr1和Th3

表10-2两类调节性T细胞的比较特点自然调节性T细胞适应性调节性T细胞诱导部位胸腺外周CD25表达++转录因子Foxp3++抗原特异性自身抗原(胸腺中)组织特异性抗原和外来抗原发挥效应作用的方式细胞接触，分泌细胞因子主要依赖细胞因子，细胞接触功能抑制自身反应性T细胞应答抑制自身损伤性炎症反应和移植排斥反应，有利于肿瘤生长CTL（Tc)细胞:细胞毒性的T细胞通常指表达TCRαβ和CD8分子的Tc细胞。

Tc1：IFN-和IL-12促进其生成

Tc2：IL-4可促进其生成

T细胞亚群

第四节T淋巴细胞功能TGF-β,IL-6TNF各亚群分泌不同的细胞因子，决定每个亚群的免疫效应功能，并调控各亚群的形成和扩增。一、CD4+Th细胞亚群的功能CD4+Th细胞分化的调节Th1细胞的功能分泌CKs：IL-2、IFN-γ、TNFIL-2：促进T细胞的增殖分化、成熟IFN-γ：Mφ的活化因子，促进IgG2a/IgG3生成IFN-γ、IL-2、IL-12：NK激活剂TNF：诱导靶细胞凋亡生物学功能介导细胞免疫引起迟发型超敏反应(DTH)Th2细胞的功能分泌CKs：IL-4、5、6、10、13促进B细胞增殖、成熟和促进抗体生成生物学功能：辅助体液免疫抗寄生虫感染正常免疫应答中Th1与Th2处于平衡状态，一旦失衡可以引起疾病。二、CD8+杀伤性T细胞的功能表型：CD8+TCRαβ功能：特异性直接杀伤靶细胞杀伤机制细胞裂解（细胞毒）诱导靶细胞凋亡接触相：效-靶结合

TCR识别pMHCⅠ分子,

粘附分子参与.分泌相：释放穿孔素

perforin,膜上构筑小孔.裂解相：不可逆损伤,

大量小孔致细胞裂解.细胞裂解（细胞毒性）机制A、（CTL）FasL-Fas（靶细胞）结合→Fas胞浆区激活caspase8→再激活caspase级联反应→传递死亡信号→靶细胞凋亡B、CTL释放颗粒酶granzyme，经穿孔素小孔→进入胞内→激活Caspase10→再激活Caspase级联反应→传递死亡信号→靶细胞凋亡诱导细胞凋亡机制CTL杀伤特点：a、特异性识别靶细胞b、受MHC限制c、连续杀伤作用，自身不受损伤三、调节性T细胞的功能自然调节性T细胞（nTreg）：抑制CD4+和CD8+T细胞的活化与增殖，达到免疫的负调节作用.Th3细胞亚群：分泌TGF-β抑制Th1细胞介导的免疫应答和炎症反应.Tr1亚群细胞：分泌的IL-10抑制巨噬细胞的功能.

小结掌握T细胞表面重要的分子TCR-CD3复合物：T细胞特有标志CD4和CD8分子：T细胞辅助受体