受体阻滞剂治疗冠心病的亮点

受体阻滞剂治疗冠心病的亮点第1页/共52页受体阻滞剂

治疗冠心病的亮点第2页/共52页冠脉血流的调节与冠脉储备冠脉血流调节

自身调节(autoregulation)

冠脉灌注压心率神经内分泌作用

冠脉储备

----最大冠脉血流－自身调节血流第3页/共52页冠心病的目标血压和Jcurve目标血压<130/80mmHg舒张压不低于60mmHg第4页/共52页受体阻滞剂的作用机制

抑制过度激活的交感神经

儿茶酚胺对心肌的毒性作用－主要通过1受体通路介导与RAS间的相互作用长期治疗－延缓、逆转心肌重构的生物学效应冠脉血流有利的重分配第5页/共52页美托洛尔提高扩张型心肌病的左心室射血分数* P<0.05*** P<0.0001# P=0.013，与标准治疗比较HallSA,etal.JAmCollCardiol1995;35:1154-11614035302520左心室射血分数(％)标准治疗美托洛尔基线

第一天 第一月 第三月****#第6页/共52页受体阻滞剂的作用机制减慢心率即刻作用－改善心肌缺血－增加舒张期灌注长期作用－改善预后

心率是独立的心血管危险因素

抗心律失常作用

自律性、折返激动、触发激动室颤阈

独有的作用－－防止猝死第7页/共52页AdjustedsurvivalcurvesforoverallmortalitybyRHRquintilesCumulativesurvivalRHRinquintilies-<62bpm63-70bpm71-76bpm77-82bpm->83bpm1.00.90.80.70.60.50.005.0010.0015.0020.00YearsafterenrolmentFigure1 adjustedforage,gender,hypertension,diabetesmellitus,cigarettesmoking,clinically significantcoronaryvessel,EF,recreationalactivity,treatmentwithantiplatelets, diuretics,b-blockers,andlipid-loweringdrugs.RHR,restingheartrate.n=24,913FU14.7yearsArielDiazetal.EHJ2005reference1.06(0.97-1.17)1.09(0.98-1.21)1.16(1.04-1.28)1.32(1.19-1.47)(p-value<0.0001)第8页/共52页CumulativesurvivalRHRinquintilies-<62bpm63-70bpm71-76bpm77-82bpm->83bpm1.00.90.80.70.60.50.005.0010.0015.0020.00YearsafterenrolmentAdjustedsurvivalcurvesforCVmortalitybyRHRFigure2 AsteriskindicatesadjustedasFigure1plusBMI.CV,cardiovas-cular;RHR,resting heartrate.n=24,913FU14.7yearsArielDiazetal.EHJ2005reference1.05(0.97-1.17)1.07(0.98-1.21)1.14(1.04-1.28)1.31(1.19-1.47)

(p-value<0.0001)第9页/共52页受体阻滞剂的作用机制减慢心率即刻作用－改善心肌缺血－增加舒张期灌注长期作用－改善预后

心率是独立的心血管危险因素

抗心律失常作用

自律性、折返激动、触发激动室颤阈

独有的作用－－防止猝死第10页/共52页

WeberMA.AmJCardiol.2002;89(suppl)27A–33A.切应力斑块破裂动脉血拴清晨高凝状态心血管事件心率增加血压升高血压晨峰现象儿茶酚胺峰晨峰现象引发心血管事件第11页/共52页高血压一级预防利尿剂美托洛尔随访年数510(p=0.017,n=3234)MAPHY研究危险性降低30%累计数量.美托洛尔组猝死危险性降低急性心肌梗死后二级预防安慰剂美托洛尔(p=0.002,n=5474)随访年数123Follow-upMonths5个研究荟萃分析危险性降低42%心力衰竭安慰剂美托洛尔CR/XL61218(p=0.0002,n=3991)MERIT-HF研究危险性降低41%12累计数量.120OlssonGetalAmJHypertens1991OlssonGetalEurHeartJ1992MERIT-HFStudyGroup,Lancet1999累计百分比50第12页/共52页-受体阻滞剂的循证医学证据第13页/共52页

全部I类推荐既能改善症状又能改善预后的

－－首选药物冠心病合并高血压患者的－－首选降压药物

2007AHAScientificStatement2007ACC/AHASTEMIGuideline2007ACC/AHAStableAnginaGuideline受体阻滞剂治疗冠心病的循证医学证据第14页/共52页-受体阻滞剂在冠心病中的应用

从治疗指南到临床实践

(全部I类推荐)稳定性心绞痛不稳定性心绞痛急性心肌梗死患者心肌梗死后患者相对禁忌证患者也应积极考虑使用因为得益超过危险冠心病二级预防第15页/共52页二级预防：-阻滞剂的受益人群（ACC/AHA2004STEMIGuidelines

）接受或未接受再灌注治疗的患者病程早期或较迟开始接受-阻滞剂治疗的患者所有各种年龄组的患者高危患者得益最大（死亡率降低）：左室功能异常、室性心律失常、未接受再灌注治疗的患者已经接受冠状动脉重建治疗（介入或搭桥手术）的患者，仍然需要长期-阻滞剂治疗；因为-阻滞剂能够进一步降低死亡率。第16页/共52页受体阻滞剂拓展应用于

--相对禁忌症第17页/共52页STEMI：-阻滞剂的相对禁忌证（ACC/AHAGuidelines2004）现有证据提示：-阻滞剂降低再梗死和死亡率的效益实际上超过其危险，包括非活动期轻度哮喘、胰岛素依赖糖尿病、COPD、严重外周血管疾病、中度心力衰竭的患者。上述患者使用-阻滞剂时需加强监测，避免发生不良反应。大多数哮喘患者能够耐受心脏选择性的1-阻滞剂。第18页/共52页 06 12 18 24 201,752173,906162,745152,298 138,077MonthsProportionSurvivingNo.Alive1.00.80.60.40.20.0AdjustedProbabilityofSurvivalamongPatientswithorwithoutaHistoryofChronicObstructivePulmonaryDisease(COPD)WhoReceivedorDidNotReceiveBeta-Blockers.Patientswithchronicobstructivepulmonarydiseasehadalargerabsolutebenefitwithbeta-blockade.Nobeta-blocker,noCOPDNobeta-blocker,COPDBeta-blocker,noCOPDBeta-blocker,COPD心血管协作计划：

COPD患者绝对得益更多GottliebSS,etal.NewEnglJMed1998第19页/共52页报告的所有呼吸系统不良反应感染1 74 58 -0.8%呼吸困难 27 30 0.2%肺水肿 9 8 支气管痉挛 8 6 -0.1% COPD2 7 6 咯血 7 1 -0.2%患者总数3 121 108 -0.6%WikstrandJetal,PostgraduateMed2002;pp16-231

肺炎、支气管炎或呼吸系统感染2

慢性阻塞性肺疾病3

1例患者可以在同一系统类发生多种不良反应不良反应 安慰剂 美托洛尔 治疗1年的

缓释片 净差值

n=2001 n=1990

--第20页/共52页SawickiPTJIntMed2001;250:11β

受体阻滞剂治疗缺血性心脏病合并糖尿病患者非常有效研究非糖尿病患者糖尿病患者急性心肌梗死使用β受体阻滞剂降低早期死亡率（相对危险性降低，%）哥德堡美托洛尔试验 36

58MIAMI研究 12

50ISIS研究 15

22Malmbergetal.

29

69急性心肌梗死使用β受体阻滞剂降低长期死亡率（相对危险性降低，%）Gundersen

etal.

34

63Kjekshus

etal.

49

56BHAT研究 25

35第21页/共52页β-受体阻滞剂可防止糖尿病和非糖尿病

患者心衰的发展，因而---尽管β-受体阻滞剂可掩盖降糖药所引起的低血糖症状；或促发胰岛素抵抗医师仍应将β-受体阻滞剂应用于糖尿病患者

中国2007、ACC／AHA2005

心衰指南

第22页/共52页MERIT-HF:糖尿病患者危险降低DeedwaniaP,etal.ACC2002-30-20-10010总死亡率总死亡/住院率总死亡/心衰住院率¯21%¯15%¯29%Riskreduction*美托洛尔组（n=495）vs安慰剂组（n=490）*Timetofirstevent5-5-15-25第23页/共52页-37%-35%p=0.0026p=0.0002108/72186/128AllrandomizedHospitalizationsforCHFDeedwaniaPetal,AmHeartJ2005;149:159-67MERIT-HFNo.ofpatientsDiabetesNon-diabetes

PlaceboMetoprololCR/XL第24页/共52页糖尿病

报告的所有不良反应高血糖反应1 20 24 0.2%低血糖反应2 3 4 0.1%糖尿病溃疡1 4 4 新发糖尿病 4 3 -0.1%患者总数3 31 35 0.3%WikstrandJetal,PostgraduateMed2002;pp16-23Deedwaniaetal,AmHeartJ,2005;149:159-671

所有糖尿病患者2

所有使用胰岛素的患者3

1例患者可以在同一系统发生多种不良反应不良反应 安慰剂

美托洛尔 治疗1年的

缓释片 净差值

n=2001 n=1990 -第25页/共52页受体阻滞剂的选择应用

脂溶性无ISA1-选择性或非选择性？

受体分布和生理效应

临床试验证据

抑制2受体后的溶交感作用第26页/共52页-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护

（一级预防试验）试验名称药物亲脂性心脏保护Coope&Warrender阿替洛尔低无HAPPHY阿替洛尔低无IPPPSH氧烯洛尔中不肯定MRC普萘洛尔高有MRC-Elderly阿替洛尔低无MAPHY美托洛尔中有KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J第27页/共52页-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护

（二级预防试验）试验名称药物亲脂性心脏保护BHAT普萘洛尔高有Hjalmarsonetal美托洛尔中有Julianetal索他洛尔低无NorwegianStudyGroup噻吗洛尔中有Olssonetal(五项试验汇总)美托洛尔中有KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J第28页/共52页Positiveresultsfrom-Metoprololstudy,SwedenHjalmarsonetal,Lancet1981-Timololstudy,NorwayNorwegianStudyGroup,NEnglJMed1981-Propranololstudy,USABHATResearchgroup,JAMA1982(Alllipophilicbeta-blockers)Metoprololp=0.024Placebo102030405060701020304060708090Dayafterentry50Cumulativenumberofdeaths36CumulativeMortalityRate(%)3024181261446810122MonthsofFollow-upPlaceboPropranololp=0.0050.250.050.100.150.20CumulativeMortalityRate63630241812MonthsofFollow-upPlaceboTimololp=0.0001

SecondaryPrevention–Post-MI第29页/共52页心肌梗死后-阻滞剂的长期治疗-阻滞剂组安慰剂组P值无ISA活性药469/6204（7.6%）604/5753（10.5%）<0.0001有ISA活性药358/4248（8.4%）382/4107（9.3%）NS注：无ISA活性的药物：美托洛尔，阿替洛尔，普奈洛尔。

有ISA活性的药物：普拉洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，吲哚洛尔。第30页/共52页

肾上腺髓质-----

肾上腺素--b2（

bH）

交感神经末梢-----

去甲肾上腺素--b1（bT）交感神经介质及相应受体第31页/共52页肾上腺素能受体亚型的分布与效应器官主要受体生理学效应骨骼肌2糖原分解肝1糖原分解2糖原分解，糖原生成胰

2抑制胰岛素释放2刺激胰岛素释放肾1肾素释放眼2增加眼内压交感神经末稍2抑制去甲肾上腺素释放12刺激去甲肾上腺素释放第32页/共52页肾上腺素能受体亚型的分布与效应器官主要受体生理学效应心肌1>2刺激收缩，加快心率支气管平滑肌2支气管扩张血管平滑肌1血管收缩2血管收缩2血管扩张1血管扩张（冠状动脉）生殖泌尿道平滑肌1平滑肌收缩2平滑肌松弛血小板2聚集脂肪组织2抑制脂肪分解2>1刺激脂肪分解第33页/共52页治疗II型糖尿病时对使用

β受体阻滞剂的顾虑是否增加严重低血糖的危险性是否需要增加胰岛素的剂量是否会加重外周循环恶化-选择性β1受体阻滞剂不增加糖尿病的危险第34页/共52页Pre-plannedSubgroupAnalysisofPost-MIPatientsMERIT-HFn=192648%ofallrandomizedJánosiA,etal.AmHeartJ2003第35页/共52页TotalMortalityMonthsoffollow-up20151050PlaceboMetoprololCR/XLp=0.0004Riskreduction=40%0369121518MERIT-HFSubgroupAnalysisofPost-MIPatientsTotalMortality第36页/共52页OutcomeinPMIPatientswithHeartFailureCAPRICORN(n=1959)andMERIT-HF(n=1926)11SubgroupanalysishistoryofAMI2TimetofirsteventCAPRICORNAll-causemortalityAll-causemortality/CVhosp.2MERIT-HF23%8%Riskreductionp-valuep=0.03Plac/Beta151/116122/7440%p=0.0004CAPRICORNMERIT-HF367/340326/258ns22%p=0.002TheCAPRICORNInvestigators.Lancet2001;357:1385-1390.JanosiAetal.Inpreparation.Relativeriskand95%CI0.01.0MetoprololCR/XL

1MetoprololCR/XL

1Carvedilol12(1)Carvedilol12(1)第37页/共52页受体阻滞剂制剂的选择和剂量第38页/共52页600500400300200100002691224Time(h)PlasmaconcentrationOfmetoprolol(nmol/L)Fig.2.Mean(SEM)plasmaconcentrationsofmetoprololin12healthysubjectsonthefinaldayof5daysoftreatmentwithmetoprololCR,100mgoncedaily(),andconventionalmetoprololtablets,100mgoncedaily()and50mgtwicedaily()415nmol/L45nmol/L血药浓度的变化SandbergA,etal.EurJClinPharmacol.1988;33(Suppl):S9-14第39页/共52页051015202502691224Time(h)ReductioninHER(%)Fig.3.Mean(SEM)percentatereductioninexerciseheartrate(EHR)in12healthysubjectsonthefinaldayoffivedaysoftreatmentwithMetoprololCR,100mgoncedaily(),andconventionalmetoprololtablets,100mgoncedaily(),and50mgtwicedaily()SandbergA,etal.EurJClinPharmacol.1988;33(Suppl):S9-14对运动引起的心率升高的影响第40页/共52页08时间142208缓释片100mg缓释片200mg平片50mg平片50mg平片50mg血浆浓度nmol/l3002001000美托洛尔缓释片100mgx1美托洛尔缓释片200mgx1AnderssonBetal,JCardiacFailure2001;7:311-7

美托洛尔平片50mgx3美托洛尔缓释片与平片比较

15例慢性心衰患者中的3交叉试验第41页/共52页BetalocZOK

制剂特点♦独立恒速释放的多微囊控释单元♦可掰开使用便于剂量调整♦持续24小时的稳定药物释放过程，独立于肠道pH、胃肠蠕动和食物吸收♦覆盖24小时平稳均衡的血药浓度第42页/共52页

♦血药浓度平稳、波动小在有效治疗阈范围内保持理想的选择性1-阻滞效应♦降压T:Pratio89%♦药后18h～24h的1阻滞作用强有利于控制血压晨峰

♦给药次数，改善病人的依从性

♦不良反应▪对糖代谢影响更小▪对气道阻力干扰更低▪中枢不良反应更少▪疲劳感显著降低BetalocZOK

疗效特点第43页/共52页退出治疗率

按原因分析－研究结束时

HjalmarssonÅetal,JAMA2000;283:1295-302所有原因-10%310/279不良反应-17%234/196慢性心衰恶化-25%85/64退出人数05101520安慰剂美托洛尔缓释片%第44页/共52页不同制剂的临床应用酒石酸美托洛尔平片适用于－－

UA/ACS、NSTEMI、STEMI的初始治疗心衰患者一直在应用酒石酸美托洛尔平片或

不能承担琥珀酸美托洛尔缓释片的费用琥珀酸美托洛尔缓释片适用于－－除上述情况以外的所有患者一旦血液动力学稳定，应尽早使用第45页/共52页

自2002年中国心衰治疗建议公布后国内一直在应用酒石酸美托洛尔平片因此，根据国内的研究和经验以及核心期刊八百多例的报道表明：中国心力衰竭患者--

能从美托洛尔平片治疗中获益且对美托洛尔平片治疗的耐受性良好

因而----结合中国国情可以应用酒石酸美托洛尔平片治疗心衰第46页/共52页倍他乐克缓释片的血药浓度更平稳倍他乐克缓释片比索洛尔0