同型半胱氨酸的临床应用

同型半胱氨酸的临床应用第1页/共35页同型半胱氨酸临床应用NH2

OHHSOClinicalApplicationofHomocysteine第2页/共35页内容提纲认识历史1HCY及其代谢2致病机制3检测方法4第3页/共35页同型半胱氨酸的认识历史1933年美国麻省总医院急诊室，Butz和duVigneaud论及Hcy

--一个8岁的小患者，颈动脉粥样硬致脑梗塞；32年后，麻省总医院儿科，Carson和Neil

--一名9岁爱尔兰血统的小姑娘；

--智力障碍，视力障碍，同型半胱氨酸尿症；HCY代谢过程中关键酶之一缺陷

胱硫醚-β

-合成酶(Cystathionine-β-Synthase，CBS)第4页/共35页KilmerMcCully：Hcy理论的先驱哈佛大学教授KilmerMcCully博士，1969年；报道了1例出生35d婴儿死于血浆中Hcy过高，因

患基因缺陷导致维生素B代谢障碍，尸检发现，

该婴儿动脉已存在严重粥样硬化性损伤；首次提出：动脉粥样硬化和Hcy相关，可直接作

用于动脉组织造成损害；不为学术界接受，被迫离开哈佛；1995年，诺贝尔化学奖。第5页/共35页Homocystinuria下腔静脉栓塞造成的静脉扩张Dilatedveinsinahomocystinuricpatientwiththrombosisoftheinferiorvenacava第6页/共35页Hcy研究曾经很长时间被忽视药商愿意投入较多经费研究胆固醇；许多实验室认为血中tHcy浓度8-20μmol/L为

正常值，而事实上许多研究表明tHcy浓度

15μmol/L已经使心脏病发作、中风、外周

血管疾病及静脉栓塞的危险性显著增加。第7页/共35页何谓同型半胱氨酸？一种含巯基(SH)的氨基酸甲硫氨酸（Methionine）的中间代谢物血中存在形式：还原型HCY，1%

双硫HCY，HCY-SS-HCY，5-10%

混合双硫HCY：Hcy-SS-Cys，5-10%

蛋白质结合二硫化HCY，75-90%通常测定血中总同型半胱氨酸含量(tHCY)

正常人血浆中tHCY小于13μmol/L代谢途径损坏或由肾排泄不畅时，会累积而释放至血液中第8页/共35页健康人群血Hcy浓度Frequency%SerumHomocysteineConcentration(mol/L)<7.07.0-7.98.0-8.99.0-9.910.0-10.911.0-11.912.0-12.913.0-13.914.0-14.915.0-15.916.0-16.9>17.0第9页/共35页同型半胱氨酸的代谢过程第10页/共35页HSNH2OHOHomocysteineNH2OHOSCH3蛋氨酸+5-MethylTHF

/甜菜碱蛋氨酸合成酶+VitB12叶酸

胆碱蛋氨酸腺苷转移酶NH2OHOSCH3AdenosylSAM：腺苷蛋氨酸甲基转移酶OHOSAdenosylNH2SAH：腺苷同型半胱氨酸SAH腺苷转移酶AdenosylOHOSNH2NH2OOHCystathionine胱硫醚CBS：胱硫醚-β-合成酶H3C-CH2-COCO2Hα酮丁酸OHOHSNH2半胱氨酸ATP+SerineVitB6胱硫醚酶VitB6同型半胱氨酸两条代谢途径第11页/共35页影响血同型半胱氨酸的因素遗传因素

-胱硫醚β合成酶缺陷CystathionineSynthaseDeficiency

-5,10–METHF缺陷或部分缺陷

-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性营养因素

-叶酸，VitB12，VitB6生理和临床因素

-年龄，性别，雌激素

-肾功能障碍

-药物影响：nitricoxide，methotrexate，isoniacid,

penicillamine，epilepticdrugs第12页/共35页影响血同型半胱氨酸的因素其他因素

-吸烟

-敌意,紧张

-低甲状腺素

-器官移植

-过度摄入没有过滤的咖啡第13页/共35页HCY致病机理--损伤血管壁导致血管阻塞损伤血管内皮细胞，增强凝血功能促进血管平滑肌增殖其活化形式可促进血小板的激活

同型半胱氨酸巯基内酯（HomocysteinThiolactone）干扰谷胱甘肽的合成自发氧化，刺激LDL氧化影响体内的转甲基化反应，有基因毒及细胞毒作用第14页/共35页心脑血管疾病糖尿病肾病中风老年性痴呆，血管性痴呆静脉栓塞习惯性流产同型半胱氨酸升高相关疾病第15页/共35页妊娠并发症：流产、先兆子痫、早产、新生儿体重低及某些新生儿缺陷，神经管缺陷骨质疏松，骨折老视肿瘤同型半胱氨酸升高相关疾病神经管缺陷，NeuralTubeDefects,NTDs第16页/共35页Hcy水平每升高5μmol/L与心脑血管疾病危险度的关系相关疾病性别危险度(95%CI)冠状动脉疾病男1.6(1.4-1.7)脑血管疾病男/女1.8(1.4-2.3)外周血管疾病男/女6.8(2.9-15.8)Bousheyetat,JAMA.1995第17页/共35页Mortalityincoronaryarterydiseasepatientsvs.plasmatHcyatbaselineNygårdetal,1997第18页/共35页心血管疾病的危险性其他危险因素GrahamIMetal.JAMA.1997;277:1775-1781.第19页/共35页tHcy水平可预测高血压病人的死亡独立预测左心室射血分数(LVEF)和高血压病人死亡;一组936名高危病人，平均随访4.5年；回归分析显示，tHcy是LVEF降低最强的预测因子

(p=0.001)，超过了2型糖尿病和吸烟；降低LVEF的机制还需要进一步研究。ArteriosclerThrombVascBiol2005;25:115-121第20页/共35页HHcy是充血性心力衰竭的危险因素弗雷明汉心脏研究中心，2491例病人8年的随访研究《美国医学会杂志》，2003-3在没有MI病史的成人中，血浆同型半胱氨酸浓度增高与

以后发作充血性心力衰竭（CHF）呈独立性明显相关。控制已知的CHF危险因素后分析显示，血浆同型半胱氨

酸水平与CHF相关危险度：女性1.93，男性1.84。MI:心肌梗塞(MyocardialInfarction)CHF:充血性心力衰竭(CongestiveHeartFailure)第21页/共35页同型半胱氨酸与VD1092例非痴呆病例样本的随访研究VD是因脑疾病所致智能和认知功能障碍的临床综合征血浆Hcy增高是患痴呆的强烈、独立危险因子可能的机制

刺激血管平滑肌细胞过度增殖

激活N-甲基-D-天门冬氨酸受体导致海马部神经元死亡血管性痴呆(VascularDementia．VD)第22页/共35页同型半胱氨酸与血液高凝相关损伤血管内皮细胞：

内皮细胞丢失

内膜增厚

平滑肌细胞增生激活凝血系统，并消耗抗凝血、纤溶系统血管内皮的广泛损伤使AT-Ⅲ生成障碍第23页/共35页高HCY—新的潜在肿瘤标志物许多恶性肿瘤细胞是蛋氨酸依赖性的反应肿瘤细胞的活性

肿瘤细胞的快速增生率早期标志物和监测复发的敏感标记第24页/共35页高同型半胱氨酸易导致骨折美国，“弗莱明汉研究（FraminghamStudy）”

荷兰，“鹿特丹研究（RotterdamStudy）”和

“阿姆斯特丹纵向加龄研究LongitudinalAgingStudyAmsterdam”1999名年龄在59～91岁之间近20年的追踪数据骨折风险指标“骨密度”与血中同型半胱氨酸含量无关老年人骨折中19%是由血中同型半胱氨酸含量高引起同型半胱氨酸能阻碍骨胶原形成网状结构2004年5月13日《新英格兰医学（NEJM）》第25页/共35页同型半胱氨酸增高与男性猝死有关87例冠状动脉血栓症男性的尸检资料与男性不可预料的猝死有关，并且不依赖于年龄和其他危险因素合并糖尿病者尤为明显华盛顿全军病理研究院的RenuVirmani博士第26页/共35页减少HCY可防冠状动脉再狭窄205名成功实施冠状动脉成形术患者的分组试验研究人员发现用叶酸、维生素B12、维生素B6治疗的

患者，血清中的同型半胱氨酸明显减少，而且冠状

动脉狭窄的速度也明显减缓。第27页/共35页同型半胱氨酸抑制血管新生内皮源性一氧化氮

(EndotheliumDerivedNitricOxide,EDNO)HH抑制血管新生的可能机制：

导致内皮细胞损伤和EDNO形成减少

减弱细胞内抗氧化酶对过氧化物的解毒能力

直接抑制了内皮细胞的增生和迁移第28页/共35页同型半胱氨酸具有胚胎毒性我国每隔40秒钟就会有一个缺陷儿出生出生缺陷病因复杂，机理未清，出生后干预有心无力围孕期补充叶酸或含叶酸的维生素复合剂可降低胎儿神经管缺陷发生率同型半胱氨酸与优生优育第29页/共35页同型胱氨酸尿症对小儿智力有影响吗？胱硫酶缺乏甲基转移酶缺乏四氢叶酸还原酶缺乏遗传病，小儿出生后4天即可查尿检查确诊早期治疗：限制蛋氨酸的摄入和应用大剂量维生素B6第30页/共35页防治高同型半胱氨酸血症新策略胱硫酶缺乏甲基转移酶缺乏四氢叶酸还原酶缺乏遗传病，小儿出生后4天即可查尿检查确诊早期治疗：限制蛋氨酸的摄入和应用大剂量维生素B6第31页/共35页同型半胱氨酸检测高压液相（HPLC）酶标法（ELISA）荧光偏振免疫法（FPIA）离子色谱法毛细电泳法蛋氨酸负荷(PML)试验第32页/共35页标本采集红细胞是产生Hcy的主要场所血清中的Hcy比血浆高血液样品收集后立即放置冰浴中或在1小时之内分离血浆酶免法使样本中所有形式HCY转为SAH，所测为总Hcy第33页/共35