肾素血管紧张素系统药理

肾素血管紧张素系统药理第一页，共二十四页，2022年，8月28日肾素-血管紧张素系统药理

Renin-angiotensinSystem

张崇药学院药理学教研室第二页，共二十四页，2022年，8月28日BP160/110mmHg,口唇发绀，颈静脉怒张，心脏向两侧扩大，双下肢浮肿。心电：窦性心动过速、左室肥厚。诊断：高血压病Ⅱ期、慢性充血性心力衰竭。病例第三页，共二十四页，2022年，8月28日第一节肾素-血管紧张素系统肾素-血管紧张素系统（RAS）构成RAS是由肾素、血管紧张素及其受体组成的体液系统，在调节心血管正常生理功能及高血压、心肌肥厚、充血性心衰等方面起重要作用。

第四页，共二十四页，2022年，8月28日糜酶旁路卡托普利第五页，共二十四页，2022年，8月28日阻断RAS的病理作用可从上述三个位点着手1.抑制肾素以减少血管紧张素原转化为血管AngⅠ；2.抑制血管紧张素转换酶以减少AngⅡ的产生；3.拮抗AT1受体以阻断其升压及其它病理作用。第六页，共二十四页，2022年，8月28日肾素抑制剂：能有效的、高度选择性抑制RAS系统，具有抗交感作用，对肾脏的保护作用强于ACTI和AT1拮抗剂，预期副作用小。第一代肾素抑制剂：属肽类，雷米克林、依那克林具有生物利用度低，口服有首过效应，易为蛋白酶水解等缺点，临床应用价值低。第二代肾素抑制剂：非肽类，阿利吉仑，口服有效，持续降压24h以上，2007年FDA批准上市，2010年3月中国上市，用于高血压的治疗。第七页，共二十四页，2022年，8月28日第二节血管紧张素转化酶抑制药常用药：卡托普利（captopril）；依那普利；赖诺普利；苯那普利；福辛普利等CH2CHCH3ONCCHZn2+-SH+COOangiotensin-convertingenzymeCH2CHCH3ONCCHZn2+-SH+COOangiotensinconvertingenzyme第八页，共二十四页，2022年，8月28日

一、ACEI研究发展史：

1965年，由塞尔吉奥·恩里克·费费拉领导的一个巴西研究小组在南美蝮蛇毒液中发现了一种肽，可以令血管扩张，从而降低血压。这种肽后被统称为缓激肽增强因子，后来利用它研制出ACEI。

卡托普利上市

至今上市>16在研>80种第九页，共二十四页，2022年，8月28日盐酸贝那普利片第十页，共二十四页，2022年，8月28日第二节血管紧张素转化酶抑制药作用机制：抑制血管紧张素转化酶（ACE）

1.AngⅡ的生成↓血管扩张，醛固酮生成减少→血压下降

抑制心血管细胞增生肥大→抗心血管重构

2.缓激肽的降解↓缓激肽↑→激活缓激肽B2受体→NO↑和PGI2↑→舒张血管、降低血压、抑制血小板聚集；抑制心血管细胞增生肥大、抗心血管重构；对抗自由基，抗心肌缺血，保护心脏作用；增敏胰岛素受体。第十一页，共二十四页，2022年，8月28日二、药理作用应用

醛固酮减少

血管扩张

阻止心血管病理性重构

抗心肌缺血与心肌保护作用

胰岛素增敏作用

高血压

CHF及心肌梗死糖尿病肾病及其它肾病血压缓激肽堆积减少AngⅡ

生成

心、血管保护作用第十二页，共二十四页，2022年，8月28日三、不良反应：轻微。

⒈首剂低血压（3%）：PO吸收快，F高，宜小量开始。⒉肾功能损伤：对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病，用后会加重肾功能损伤，由于影响AngⅡ对出球小动脉收缩的作用，降低肾灌注压，导致滤过率与肾功能降低。

AngⅡ减少第十三页，共二十四页，2022年，8月28日三、不良反应：轻微。⒊咳嗽（6-12%）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因可能与肺内缓激肽和PG积聚有关。⒋血管神经性水肿：用药1月内出现，多发生在面、口腔、鼻部与缓激肽增多有关。5.低血糖：特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性。醛固酮减少

⒍高血钾:AngII减少，引起醛固酮减少，有个体差异在肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。

⒎妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。缓激肽增多第十四页，共二十四页，2022年，8月28日三、不良反应：轻微。

⒈首剂低血压

⒉肾功能损伤：⒊咳嗽：无痰干咳

⒋血管神经性水肿：

5.低血糖：醛固酮减少

⒍高血钾:

⒎妊娠与哺乳：AngⅡ减少缓激肽增多第十五页，共二十四页，2022年，8月28日常用ACE抑制药的特点

卡托普利(captopril)第一个用于临床

【药理作用】

直接抑制ACE的作用

胰岛素敏感性增高

【体内过程】

口服吸收快

,生物利用度为75%,宜在进餐前1h服用。T1/2为2h。

第十六页，共二十四页，2022年，8月28日【临床应用】

高血压充血性心力衰竭 心肌梗死糖尿病性肾病：FDA唯一批准应用的ACE抑制药【不良反应】

咳嗽、因含－SH，青霉胺样反应（味觉障碍、皮疹、中性粒细胞减少

）第十七页，共二十四页，2022年，8月28日第三节

血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药

一、特点：受体水平阻断RAS，拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，作用专一对AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用持久。治疗高血压、心衰疗效与ACEI相似。常用药：氯沙坦、缬沙坦、坎替沙坦、依普沙坦

第十八页，共二十四页，2022年，8月28日AT1受体拮抗药与ACEI比较及合用问题：1、机制不同2、AT1受体拮抗药不抑制ACE，不产生缓激肽增多,不引起的咳嗽，无胰岛素增敏作用。在不能耐受ACEI的咳嗽病人，可改用AT1受体拮抗药。3、拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完全。4、但缺乏缓激肽-NO途径的心血管保护作用，抗心血管重构作用弱。ACEI作用特点相反，两药合用疗效相加，不良反应未见增加，有一定使用前景。第十九页，共二十四页，2022年，8月28日氯沙坦（losartan)1.PO吸收，F为33%，14%可代谢为EXP3174，活性比氯沙坦强10-40倍，t1/2长为6-9小时

。2.高度选择性阻断AT1受体，对肾血流影响同ACEI，促进尿酸排泄，对减轻高血压用利尿药引起的高尿酸血症者有利；3.可用于高血压、CHF,长期用能逆转左室肥厚和血管增生4.不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用，对血糖影响小。第二十页，共二十四页，2022年，8月28日1.试述血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）的药理作用、临床应用及不良反应。2.与ACEI相比，AT1受体拮抗药有哪些优缺点？

思考题第二十一页，共二十四页，2022年，8月28日高血压:降压的一线药.

▲对伴有糖尿病、心衰、肾病的高血压首选。▲轻中度高血压(单用),合用利尿药增效,比单纯加量更有效.▲重症高血压，合用利尿药/β-R阻断剂。长期用药可明显改善患者的生活质量且无耐受性，停药不反跳。第二十二页，共二十四页，2022年，8月28日充血性心衰及心肌梗死：逆转心肌肥厚及心室重构，血管扩张，心排出量增多，改善体循环和肺循环淤血，醛固酮减少，缓解水肿。提高生活质量方面比其它舒血管药及强心药好，为近代治疗心衰的一大进步。有抗心肌缺血及心肌保护作用，能降低心肌梗死并发心衰的病死率。