抗凝药物的应用与麻醉选择专家讲座

概要

越来越多病人在围术期服用抗凝或/和抗血小板药品，这关系到能否选择及怎样实施椎管内麻醉。所以，应该了解围术期惯用抗凝/抗血小板药品药效和药代学特点，以采取适当应对策略，来降低出现硬膜外血肿风险。抗凝药物的应用与麻醉选择专家讲座第1页椎管内血肿发生率：硬膜外1/150000，脊麻1/220000，伴随近年围手术期血栓预防办法广泛应用，其发生有增多趋势病因：1、椎管内麻醉穿刺针或导管对血管损伤：有资料提醒，硬外置管有2.8%—11.5%硬外腔血管损伤率。2、椎管内肿瘤或血管畸形、椎管内“自发性”出血。3、大多数“自发性”出血发生于抗血栓和溶栓治疗之后，尤其后者最为危险抗凝药物的应用与麻醉选择专家讲座第2页临床表现：最初为12小时内出现严重背痛，短时间后出现肌无力及括约肌功效障碍，最终发展到完全性截瘫。如发生阻滞平面消退后又重新出现或升高则应警觉椎管内血肿发生诊疗：主要依靠临床症状、体征及影像学检验。抗凝药物的应用与麻醉选择专家讲座第3页正常凝血过程抗凝药物的应用与麻醉选择专家讲座第4页血栓形成

当心脏及血管内皮细胞发生损伤之后，在数秒钟内血小板就在损伤局部沉积下来，并与暴露血管壁胶元纤维亲密黏附。因为受损伤内皮细胞和血小板都能够释放一个叫二磷酸腺苷促使血液凝固物质，随即血小板各凝血因子先后被激活，促进了凝血过程，于是有更多血小板在损伤部位沉积下来，逐步增大。此时血栓主要由血小板、纤维素和白细胞组成，红细胞极少，所以其色泽是灰白色，叫白色血栓。它是血栓过程中首先形成部分，是整个血栓头部。抗凝药物的应用与麻醉选择专家讲座第5页抗凝药物的应用与麻醉选择专家讲座第6页惯用抗凝药品分类一、血小板聚集抑制剂：作用分子机理

环氧化酶血小板

血栓素A2

（ADP）GPⅡb/Ⅲa复合物活化

血小板+配体

血栓二、抗凝血酶三、其它抗凝血药

抗凝药物的应用与麻醉选择专家讲座第7页一、血小板聚集抑制剂药名作用原理术前停药时间阿司匹林抑制血小板环氧酶，从而降低血栓素A2（TXA2）生成。大剂量抑制血管壁前列环素（PGl2）合成用。其它非甾体类药品7天氯吡格雷(波立维)抑制ADP与血小板受体结合。继发抑制ADP介导糖蛋白GPlllb/llla复合物活化7天噻氯匹定与波立维同属筛分吡啶类衍生物14天抗凝药物的应用与麻醉选择专家讲座第8页药名作用原理术前停药时间双嘧达莫

(潘生丁)抑制血小板、上皮细胞和红细胞摄取腺苷抑制各种组织中磷酸二酯酶(PDE)抑制血栓烷素A2(TXA2)形成增强内源性PGI2作用。用于心脏手术或瓣膜置换术，可降低血栓栓塞形成。12H依替巴肽阿昔单抗替罗非班抑制凝血因子I。抑制血小板糖蛋白llb/llla受体。急性冠脉综合症和介入治疗8H24-48H8H抗凝药物的应用与麻醉选择专家讲座第9页二、抗凝血酶药名作用原理临床应用术前停药时间法华林竞争性反抗维生素K作用，抑制肝细胞中凝血因子合成，还含有降低凝血酶诱导血小板聚集反应作用。治疗有效INR2.0-3.04-5天INR<1.5利戈沙班阿哌沙班磺达肝葵钠高选择性，直接抑制因子Xa口服药品。经过抑制因子Xa能够中止凝血瀑布内源性和外源性路径，抑制凝血酶产生和血栓形成。房颤预防髋关节术后防静脉血栓抗凝药物的应用与麻醉选择专家讲座第10页药名作用原理临床应用术前停药时间比戈卢定达比加群酯凝血酶直接抑制剂。凝血酶(丝氨酸蛋白酶)使纤维蛋白素原在凝血连锁时能转化为纤维蛋白，所以抑制凝血酶可预防血栓形成。2H肝素钠低分子肝素：达肝素伊诺肝素磺达肝素那屈肝素多路径经过与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)结合，而增强后者对活化Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子抑制作用。其后果包括阻止血小板凝集和破坏，妨碍凝血激活酶形成；阻止凝血酶原变为凝血酶；抑制凝血酶，肝素化腰穿血肿2%。低分子肝素术后过早使用，风险增加。术前24H术后24H小剂量2-4H后，APTT正常。抗凝药物的应用与麻醉选择专家讲座第11页纤维蛋白溶解药药名作用原理临床应用术前停药时间

尿激酶

前尿激酶内源性纤维蛋白溶解系统，能催化裂解纤溶酶原成纤溶酶。降解血循环中纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等。溶栓链激酶阿尼普酶重组葡激酶组织性纤溶酶原激活物。改良链激酶，对已形成血栓无效激活纤溶系统中期血栓预防，起效慢心梗6H溶栓二周内无手术史AT延长抗凝药物的应用与麻醉选择专家讲座第12页临床惯用凝血检验TT凝血酶时间10－15秒，超出正常范围3秒以上为异常

检测凝血、抗凝及纤维蛋白溶解系统功效一个简便试验APTT活化部分凝血酶时间

22－36秒，超出正常范围10秒以上为异常检测内源性凝血因子

见于凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ减低，纤维蛋白原缺乏症，纤溶活力增强，抗凝物质存在等。

PT凝血酶原时间11－15秒，超出正常范围3秒以上为异常

血浆中凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ水平试验,是外源性凝血系统筛选试验，适合用于监测口服香豆素类抗凝血药品如华法林用量。

抗凝药物的应用与麻醉选择专家讲座第13页INR值

国际标准化比值0.85－1.15

凝血酶原时间与正常对照凝血酶原时间之比ISI次方(ISI国际敏感度指标)

FBG纤维蛋白原2.00－4.00g/L

ACT激活全血凝固时间，正常80-120秒抗凝药物的应用与麻醉选择专家讲座第14页怎样实施椎管内麻醉？抗凝药物的应用与麻醉选择专家讲座第15页椎管内麻醉选择基本标准1、接收溶栓治疗病人10天内不宜行椎管内麻醉。2、凝血功效异常者，任何时候都不宜施行。抗凝药物的应用与麻醉选择专家讲座第16页1、INR＞1.52、APTT＞40S3、血小板计数＜5万/dl另外，血小板功效异常者从试验室角度看，实施椎管内麻醉禁忌症抗凝药物的应用与麻醉选择专家讲座第17页（一）美国局部麻醉（神经阻滞和椎管内麻醉）协会在这方面提议以下：1：假如使用皮下注射低剂量标准肝素，能够进行椎管内神经阻滞，但应考虑在操作完成后进行。2：假如静脉使用标准肝素，椎管内麻醉6h前应停用3：假如术中需要继续使用肝素，应该在硬膜外置管1h后；停用肝素6h后，当ACT和APTT正常后才可拔出导管；抗凝药物的应用与麻醉选择专家讲座第18页4：恢复使用肝素应该在拔管1h后进行。尽可能使用低浓度局麻药，以利于早期发觉神经功效异常；5：对于使用低分子量肝素病人，椎管内穿刺应在上次应用LMWH后10-12h，术中恢复使用最少应在置管2h后；假如操作时曾重复穿刺或出血，LMWH恢复使用应推迟24h。拔出硬膜外导管应在上次使用LMWH10-12h后，恢复使用最少应在拔管2h后。假如椎管内阻滞较其它麻醉方式更适合这类病人，应考虑使用单次蛛网膜下腔阻滞，术后亲密监测神经学功效。抗凝药物的应用与麻醉选择专家讲座第19页6：对于口服抗凝药（如维生素K拮抗剂）病人，在进行椎管内阻滞前应停用3~5d，等INR正常后方可进行，硬膜外导管拔出后能够马上恢复使用。

HorlockerTT,WedelDJ,BenzonH,etal.Regionalanesthesiaintheanticoagulatedpatient:definingtherisks(thesecondASRAConsensusConferenceonNeuraxialAnesthesiaandAnticoagulation)RegAnesthPainMed,;28(3):172-197.抗凝药物的应用与麻醉选择专家讲座第20页（二）法国麻醉协会认为服用阿司匹林（60~325mg/d）及其它非选择性非甾体抗炎药并不影响实施椎管内麻醉。。尽管如此，对未停用阿司匹林病人进行椎管内阻滞时，应该熟练穿刺技术，尽可能降低穿刺次数和损伤，术中严格控制血压，术后亲密监测周围神经功效。SamamaCM,BastienO,ForestierF,etal.Antiplateletagentsintheperioperativeperiod:expertrecommendationsoftheFrenchSocietyofAnesthesiologyandIntensiveCare.CanJAnaesth,;49(6):S26-35.抗凝药物的应用与麻醉选择专家讲座第21页（三）欧洲麻醉协会（ESA）指南：

区域阻滞麻醉与抗血栓药品既往认为，严格地恪守抗凝药品治疗与施行椎管内麻醉之间时间间隔，并适时拔出硬膜外导管，能够降低血肿形成。伴随新型抗凝药品推出，以及更多对于服用抗凝药患者施行椎管内麻醉风险报道，欧洲麻醉协会对以往指南进行了更全方面修正。为了降低椎管内阻滞麻醉中出血风险，所以应注意防止创伤性穿刺;脊麻因为采取细针，出血风险最低;硬膜外麻醉置管风险最高;腰椎阻滞比胸椎阻滞更易产生血肿。抗凝药物的应用与麻醉选择专家讲座第22页药品名称穿刺/导管操作或移除之前时间穿刺/导管操作或移除之后时间试验室检验未分离肝素，预防，≤15000IU/天4-61用药超出5天检验血小板未分离肝素（治疗）i.v.4-6hs.c.8-12h1h1haPTT、ACT、血小板低分子量肝素（预防）12h4h用药超出5天检验血小板低分子量肝素（治疗）24h4h用药超出5天检验血小板磺达肝葵钠（预防，2.5mg/天）36-42h6-12h抗Xa，特殊试剂检测标准利伐沙班（预防：10mgq.d.）22-26h4-6hPT,特殊试剂检测标准阿哌沙班（预防：2.5mgb.i.d.）26-30h4-6h?达比加群（预防：150-220mg）禁忌6h？香豆素INR≤1.4移除导管后INR水蛭素8-10h2-4haPTT,ECT阿加曲班4h2haPTT,ECT，ACT阿司匹林无无氯吡格雷7天移除导管后噻氯匹啶10天移除导管后普拉格雷7-10天移除导管后6h替卡格雷5天移除导管后6h西洛他唑42h移除导管后5hNSAIDs无无抗凝药物的应用与麻醉选择专家讲座第23页注意：

大剂量服用普通肝素和低分子肝素，或预防性服用药品与进行椎管穿刺或拔出硬膜外导管间隔时间不足，都将增加硬膜外血肿风险；服用肝素或维生素K拮抗剂进行抗凝治疗期间，穿刺或移除导管都视为禁忌;对于服用新型抗凝药品患者，如水蛭素、磺达肝葵钠、达比加群、利伐沙班、及阿哌沙班等因为缺乏足够临床观察结果，应充分考虑利弊后决定是否采取区域麻醉椎管阻滞麻醉后，应连续监护病人直至麻醉效应减退，当怀疑出现血肿，应该早实施影像学检验。一旦确诊，应早期行椎板切除术治疗。抗凝药物的应用与麻醉选择专家讲座第24页注意外周神经阻滞并发症较轻，不过创伤性血肿依然可能增加发病率和死亡率

重组水蛭素半衰期在健康志愿者60min，经肾脏排泄；阿加曲班半衰期为45min，经过肝脏排泄，一些代谢产物可能含有生理活性，在中度肝功受损病人其半衰期延长4倍以上。抗凝药物的应用与麻醉选择专家讲座第25页鉴于当前医疗责任问题，北京协和医院依然要求择期手术患者在术前停用阿司匹林最少一周以上。抗凝药物的应用与麻醉选择专家讲座第26页

反抗凝病人进行麻醉选择时，我们要考虑：是停顿抗凝采取硬膜外麻醉，病人冒发生深静脉血栓及肺栓塞危险？或是继续抗凝采取全身麻醉，病人冒出现肺部感染及心血管并发症危险？还是抗凝同时采取硬膜外麻醉，冒椎管内出血危险？大量文件证实，反抗凝病人椎管内麻醉，要掌握好这个方法对病人巨大好处与巨大危险尺度，首先是决定是否应用这个方法，要对每个病人危险/获益程度个体化衡量；其次是在应用时必须严格按规范处理，就能降低硬膜外血肿发生危险

。抗凝药物的应用与麻醉选择专家讲座第27页小结：