药代与生物等效性的三个问题

药代与生物等效性的三个问题第一页，共二十页，2022年，8月28日

一权重问题

数据典型者,权重影响不大.

W=1,是Σ(C-C’)2,绝对误差平方和.

90±4与5±4的重要性相同,

照顾高浓点多,Cmax,AUC准,T1/2误差大.

W=1/C2,是Σ[(C-C’)2/C2],相对误差平方和.

90±9与5±0.5的重要性相同,

照顾低浓点多,T1/2准,Cmax,AUC误差大.

W=1/C,是折中办法,无数学意义,少用.

W=1/SD,误差大者权重小,合理,用于群体药代.第二页，共二十页，2022年，8月28日权重对药代学参数的影响1100103013C-T曲线权重=110031005007525lnC-T曲线5±45±490±490±4权重=1/C2C-T曲线100131005007525100103013lnC-T曲线5±0.55±0.590±990±9第三页，共二十页，2022年，8月28日二AUC的计算1AUC的计算有两大类型一是统计矩法,一是积分法(1)积分法是按曲线拟合的方程用积分求曲线下面积.由于拟合的不确定性,特别是用权重为1/C2时,算出值会偏小.甚至出现负值.因此,生物利用度研究规定用统计矩法,药代学研究也规定要报统计矩的

AUC值.第四页，共二十页，2022年，8月28日(2)统计矩法是按实测值分段用梯形法计算AUC.该法计算简便,不受拟合的影响.但单纯梯形法计算结果有时与NOLIN计算值不同.引起困惑.分析其原因是:①曲线前端的梯形计算考虑不周全②曲线尾端钭率的计算考虑不周全③曲线尾端面积受尾点(Cn)影响很大因此,NOLIN报告几个新参数:zeta终末端钭率,Cn_p预期尾点浓度

C0_p预期零点浓度.第五页，共二十页，2022年，8月28日(3)如何合理的计算曲线尾端钭率在最后5点中取组合选择,不考虑两点的组合,最后二点必须至少取一点.

则有15种方式:点号分别是:123,124,125,134,135,145,234,235,2451234,1235,1245,1345,2345,12345①分别作lnC-T的直线回归,以相关系(R)绝对值最大者为最佳,取其钭率为zeta②按最佳方程,估算最后一点浓度Cn_p③报告zeta,Cn_p,及所取的点号Nz第六页，共二十页，2022年，8月28日由AUC尾端估算zeta,Cn_pCNpC-T曲线lnC-T曲线终末段斜率=zeta组合Nz54321123***124***125***134***135***145***234***235***245***1234****1235****1245****1345****2345****12345*****含1,2尾点的15个组合以相关系数R最大者回归第七页，共二十页，2022年，8月28日(4)如何用预期尾点浓度计算AUC

①以预期尾点浓度Cn_p代替实测尾点浓度Cn,(因为该点常在最低检测限附近,误差较大),计算AUC(0-tn).②以Cn_p/zeta计算最后点(tn)之后的面积.加上前面的AUC(0-tn),即AUC(0-∞).③为了避免混淆,NOLIN对符号作一些规定.AUCo(0-tn),AUCo(0-∞)是实测值梯形法

AUCp(0-tn),AUCp(0-∞)是预期值梯形法第八页，共二十页，2022年，8月28日AUC的尾端计算上图是积分法，下图是梯形法AUC*tnAUCtnCmax,TmaxCp,TpAUCo*infAUCoinfAUCp*infAUCpinf合理合理CNpCNp第九页，共二十页，2022年，8月28日(5)如何合理的计算静注时曲线前端预期值曲线前端C0到C1的梯形计算在单纯梯形法中常考虑不周.①静注时C0点浓度无法准确测定.测出值常偏低(尚未充分分布或时间已过).应按前述作前端2-4点的lnC-T的直线回归,以相关系数(R)最大者为最佳.如R<0.8则取2点建回归线方程.②按最佳方程,估算零浓度C0_p③报告C0_p,及所取的点号Nc0第十页，共二十页，2022年，8月28日(6)如何计算非静注时曲线前端预期值曲线前端C0到C1的梯形计算,应考虑滞后时间(lagT)的影响.在单纯梯形法中以C0或C1开始计算,考虑不周.①非静注时应按前述作前端3-4点的lnC-T作直线回归,以相关系数(R)最大者为最佳.如R<0.8则取2点建回归线方程.②按最佳方程,估算滞后时间(lagT)③计算由lagT到T1的梯形面积.加上以后面积(由T1到Tn的面积)第十一页，共二十页，2022年，8月28日AUC的前端计算lagT由0或C1算起由lagT算起由C0p

算起由C0或C1算起C0pC1C0合理合理lagT由0或C1算起由lagT算起由C0p

算起由C0或C1算起C0pC1C0第十二页，共二十页，2022年，8月28日

三拟合优度检验

拟合优度检验的参数是:

R2=1-Σ[(C-C’)2/C2]=1–相对误差平方和

故相对误差平方和越小越好.

由于拟合优度的隐含权重是1/C2,

而且房室数越多优度越好.

无法进行房室及计算方法的分析比较.

房室判断法引入了拟合参数,实用价值比

拟合优度检验好,较为常用.

第十三页，共二十页，2022年，8月28日

四房室数判定

1AIC(Akaike‘sinformationCriterion,赤田判据)

AIC=N*lnWe+2P

P是参数个数,N是点数,We是加权误差平方和

AIC与房室数,时间点数有关.比较全面

1)AIC小的房室为好.AIC为负值时越负越好.

2)在F检验无统计意义时,取较少的房室数

3)各例房室数不同时,取多数的最佳房室数..

不足之处是:

1)在W=1时,AIC值与血浓单位有关.在W=1/C2时则无关.而其他药代学参数则基本无关.

2)无法进行权重判别.第十四页，共二十页，2022年，8月28日

2其他房室数判定法

SBC(Schuwart-BayesCriterion,许贝氏判据)

SBC=N*lnWe+lnN*P

P是参数个数,N是点数,We是加权误差平方和

SBC法修正了点数的影响,数学根据更为合.NOLIN已收入作为报告内容.但仍有AIC的二个不足之处.

从量纲分析角度,可再作改进.

SSC=N*ln(We*S)+lnN*P

S=1/G(3-R),G是所有血浓的几何均数,R是权重分母指数+1,W=1/C2时R=3,W=1/C时R=2,W=1时R=1.

SSC克服了AIC,SBC的不足,并可进行权重比较.

第十五页，共二十页，2022年，8月28日五双峰现象的计算1判别是实验误差,还是确有双峰.1)第2峰前后,有5个点呈V形,小波动不算

2)在同样时间出现.①在药后3-4小时,多与胆肠循环,胃肠循环有关.是再次吸收.②在药后7-9小时,多与大肠吸收有关.是分段吸收,或胆汁中代谢物在大肠降解后再次吸收.第十六页，共二十页，2022年，8月28日双峰现象keka,ka2lagT,lagT25点呈V形,小波动不算第十七页，共二十页，2022年，8月28日六

类似内源物的问题

1.药物类似或等同内源物时,终末半衰期往往很长.

2.房室模型拟合,常为多室模型.应尽量多取点数.

3.应取内源物进行至少24h的血浓检测,作为校正.

4.注意:用给药前血浓进行校正,是不妥的.

5.实测值减内源值为校正值,

6.校正值可能为负,在±检出限范围内者可以不计实测值校正值内源物第十八页，共二十页，2022年，8月28日

愿与大家共同为祖国医药事业作出努力