药物的变质反应和生物转化

药物的变质反应和生物转化第一页，共五十九页，2022年，8月28日MerckJohnson&JohnsonPfizerBristolMyersSquibbPharmaciaAbbottLaboratoriesWyethEliLillySchering-PloughNovartisBayerRocheGlaxoSmithKline国外制药巨头第二页，共五十九页，2022年，8月28日注册，上市PhaseIV

PhaseIII

PhaseII

PhaseI临床前II筛选，临床前IResearch研究，合成1-2年2-3年3-4年2-3年新药研发化合物1万多20-301214-52-3耗资数亿美元第三页，共五十九页，2022年，8月28日意外事件：

沙利度胺----海豹胎致畸胎第四页，共五十九页，2022年，8月28日第五页，共五十九页，2022年，8月28日未来药物研究的方向：1.心脑血管药物2.抗恶性肿瘤药物3.治疗老年痴呆药物第六页，共五十九页，2022年，8月28日致谢第七页，共五十九页，2022年，8月28日药物化学

MedicinalChemistry

第一章药物的变质反应和

生物转化

杨玉巧第八页，共五十九页，2022年，8月28日变质反应直接影响药物的疗效生物转化反应影响着药物在体内的作用方式第九页，共五十九页，2022年，8月28日第一节药物的变质反应一、水解反应二、氧化反应三、异构化反应四、聚合反应五、脱羧反应第十页，共五十九页，2022年，8月28日一、水解反应1.盐类：复分解反应2.酯类：酰氧键的断裂3.酰胺类羧酸、氨、胺4.苷类苷元、糖第十一页，共五十九页，2022年，8月28日影响因素——内部化学结构1.电子效应：酯类水解与羰基电子云密度的关系2.离去酸酸性：酸性越强，越易水解3.邻助作用加速水解——在酰基的邻近位置有亲核基团，发生分子内催化，加速水解4.空间位阻的掩蔽作用减慢水解速度第十二页，共五十九页，2022年，8月28日外部因素1.水分的影响：必要条件防潮防水2.溶液酸碱性：例如：酯类稳定pH3.温度的影响：温度升高，加速水解4.重金属离子：催化水解第十三页，共五十九页，2022年，8月28日二、自动氧化反应药物在贮存过程中遇空气中的氧自发引起的游离基链式反应。分类如下：1.碳碳不饱和键双键——环氧化物2.酚羟基氧化产物多为醌型化合物——苯环引入吸电子基团，羟基氧原子电子云密度减小，减慢反应速度。3.巯基还原性强，氧化产物多为二硫化物第十四页，共五十九页，2022年，8月28日外界因素对药物自动氧化的影响1)氧的影响:加速自动氧化2)光的影响:增加养的活性,加速自动氧化3)金属离子的影响:起到了催化剂的作用4)温度的影响:与水解反应相同,加快反应速率5)溶液酸碱性的影响:可对药物自动氧化产生影响,但无规律可循：有的加快，有的减慢。第十五页，共五十九页，2022年，8月28日三、药物的其他变质反应(一)药物的异构化反应光学异构几何异构作用：均可使药物的活性降低或消失(二)药物的聚合反应定义：是指某些药物会发生自身缩合反应，生成长连大分子的化合物。(沉淀)(三)药物的脱羧反应作用：会使药物的活性降低或消失(如:VC)第十六页，共五十九页，2022年，8月28日四、CO2对药物质量的影响(一)CO2可以改变药物的酸碱度(二)CO2促使药物分解变质例如：硫代硫酸钠(NaS2O3)注射液吸收CO2后会分解，而析出硫的沉淀。(三)CO2可导致药物产生沉淀1)CO2溶于水会使pH值降低，会使酸性弱于CO2的强碱弱酸盐的酸根离子析出，而发生沉淀。(例如:苯妥英钠)2)CO2溶于水后会使溶液中产生CO3—会使溶液中易于CO3—生成沉淀的离子发生反应,从而使药物变质。(如:葡萄糖酸钙)(四)CO2还可以引起固体药物发生变质反应例如：ZnO(生成碱式碳酸锌)、CuO(生成碱式碳酸铜)第十七页，共五十九页，2022年，8月28日第二节药物的生物转化一、生物转化与药物活性二、生物转化反应的类型(一)氧化反应(二)还原反应(三)水解反应(四)结合反应第十八页，共五十九页，2022年，8月28日归纳起来有以下几种关系：1)由活性药物转化为无活性代谢物2)由无活性药物转化为活性代谢物3)由活性药物转化为仍有活性代谢物4)由无毒或毒性小的药物转化为毒性性代谢物5)经生物转化改变药物的药理作用等一、生物转化与药物活性第十九页，共五十九页，2022年，8月28日1)由活性药物转化为无活性代谢物这是机体对药物灭活的主要方式，也是机体的自我保护措施。其目的是：保护机体不被外来异物的损害。例如：苯巴比妥对羟基苯巴比妥活性消失第二十页，共五十九页，2022年，8月28日2)由无活性药物转化为活性代谢物此类药物是按前药原理(前体药物原理)设计而成的。此种转化称为：代谢活化。例如:氯胍环氯胍抗疟作用:无有有活性的药物H+的催化下重排第二十一页，共五十九页，2022年，8月28日发生此类代谢的药物——相对较少。比较有代表性的一个药物是：非甾体抗炎药保泰松。此类代谢是：无害代谢。3)由活性药物转化为仍有活性代谢物保泰松羟基保泰松HO—药理活性降低毒副作用也降低第二十二页，共五十九页，2022年，8月28日发生此类代谢的药物——相对较多此类代谢是：有害代谢例如：利尿药：呋塞米在体内氧化后，在原有结构的呋喃环上形成环氧化合物，此环氧化合物可与肝脏蛋白质结合，导致肝坏死。4)由无毒或毒性小的药物转化为毒性性代谢物呋塞米肝脏内代谢第二十三页，共五十九页，2022年，8月28日例如：解热镇痛药：对乙酰胺基酚可经肝脏氧化成N-羟基衍生物，然后进一步氧化为乙酰亚胺醌，乙酰亚胺醌可与体内含巯基的化合物(谷胱甘肽、肝蛋白等)形成复合物，而导致肝坏死、肾小管坏死等。4)由无毒或毒性小的药物转化为毒性性代谢物乙酰亚胺醌肝脏氧化对乙酰氨基酚H第二十四页，共五十九页，2022年，8月28日5)经生物转化改变药物的药理作用特点：改变药物的药理活性。发生此类代谢的药物——极少数。比较有代表性的一个药物是：抗抑郁药异烟肼异丙肼。此类代谢是：有害代谢。

例如：第二十五页，共五十九页，2022年，8月28日5)经生物转化改变药物的药理作用异烟肼异丙肼在体内代谢后，脱去异丙基，成为异烟肼。药理作用：由抗抑郁药VS

抗结核异烟肼异烟肼异丙肼例如：VS第二十六页，共五十九页，2022年，8月28日本节主要内容：一、生物转化与药物活性二、生物转化反应的类型(一)氧化反应(二)还原反应(三)水解反应(四)结合反应第二十七页，共五十九页，2022年，8月28日生物转化反应特点：生物转化的过程复杂、种类繁多。实质：在药物的分子中引入极性基团，或使药物原有的隐蔽的极性基团暴露，从而使药物的极性增强，水溶性增加，以易于排泄。目的：使药物的活性丧失，最终排出体外。类型：氧化、还原、水解、与内源性物质相结合等。第二十八页，共五十九页，2022年，8月28日氧化反应在药物生物转化和药物代谢过程中占有很大的比例，是药物生物转化的主要途径。多数药物经过氧化后均会代谢失活；部分药物经过氧化后会代谢会使潜在的药理活性显现出来，从而发挥治疗作用；但是也有很多药物经过氧化代谢以后会生成毒性代谢物。(一)氧化反应第二十九页，共五十九页，2022年，8月28日氧化反应的类型：1、芳环的氧化2、烯烃的氧化3、脂肪烃和脂肪环烃的氧化4、碳-杂原子的氧化反应5、胺类的氧化6、醇、醛的氧化(一)氧化反应第三十页，共五十九页，2022年，8月28日含有芳环的药物在体内药物氧化代谢酶的作用下，可以形成环氧化合物(不稳定)，又可进一步反应生成酚和水合反式二醇，与体内的生物大分子相结合，生成加成物(毒性产物)。在一定条件下可产生肝癌和肝坏死。1、芳环的氧化第三十一页，共五十九页，2022年，8月28日反应过程如下：1、芳环的氧化[重排][酶]第三十二页，共五十九页，2022年，8月28日氧化反应的类型：1、芳环的氧化2、烯烃的氧化3、脂肪烃和脂肪环烃的氧化4、碳-杂原子的氧化反应5、胺类的氧化6、醇、醛的氧化(一)氧化反应第三十三页，共五十九页，2022年，8月28日烯烃的氧化主要是在双键的位置氧化，生成环氧化合物。也可与水合生成二醇，此类药物生成的二醇也可与谷胱甘肽的生物大分子相结合。反应过程与芳烃类似，例如：2、烯烃的氧化卡马西平卡马西平环氧化合物己烯雌酚己烯雌酚环氧化合物第三十四页，共五十九页，2022年，8月28日氧化反应的类型：1、芳环的氧化2、烯烃的氧化3、脂肪烃和脂肪环烃的氧化4、碳-杂原子的氧化反应5、胺类的氧化6、醇、醛的氧化(一)氧化反应第三十五页，共五十九页，2022年，8月28日3、脂肪烃和脂肪环烃的氧化脂肪烃：氧化反应多发生在烷烃空间位阻较小的烷烃末端。脂肪环烃：氧化反应多发生在处于活化状态的甲基或亚甲基上。最终氧化产物：羧酸或酮。第三十六页，共五十九页，2022年，8月28日脂肪烃的氧化过程甲苯磺丁脲第三十七页，共五十九页，2022年，8月28日去烷基化反应：是指在生物氧化过程中，脱去氧、氮、硫等杂原子上的烷基反应，称为去烷基化反应。碳-杂原子的氧化反应的类型：碳-氮氧化反应碳-氧氧化反应碳-硫氧化反应4、碳-杂原子的氧化反应第三十八页，共五十九页，2022年，8月28日反应的通式为:(胺类和羰基化合物)例如：碳-氮氧化反应哌替啶去甲哌替啶镇痛作用降低一半惊厥作用增大2倍第三十九页，共五十九页，2022年，8月28日碳-氧氧化反应反应的通式为：(醇和羰基化合物)例如：非那西丁在体内代谢(去烷基化)后，生成有活性的对乙酰氨基酚，从而发挥疗效。非那西丁去烷基化对乙酰氨基酚H第四十页，共五十九页，2022年，8月28日氧化过程比较复杂，没有固定的反应通式。氧化产物也比较多，不同的氧化过程有不同的氧化产物。氧化过程主要的有三种：S-去烷基脱硫S-氧化(代谢物为：亚砜类化合物)？碳-硫氧化反应第四十一页，共五十九页，2022年，8月28日胺类药物包括：脂肪族胺类药物和芳香族胺类药物。根据N原子与碳形成的化合键的多少又可将胺类药物分为：伯胺类药物、仲胺类药物、叔胺类药物和季胺类药物。其中，伯胺类药物、仲胺类药物的氧化反应与碳-杂原子的氧化反应中的碳-氮的氧化反应相同，生成氨基和羰基化合物。而季胺类药物一般在体内不发生氧化反应。叔胺类药物的氧化主要发生在N原子上，形成N-氧化物。5、胺类的氧化第四十二页，共五十九页，2022年，8月28日反应的机理是：在体内氧和酶的作用下药物中的N原子提供一对电子于氧形成配位化合物，最终形成N-氧化产物。例如：5、胺类的氧化氯丙嗪氯丙嗪的N-氧化产物第四十三页，共五十九页，2022年，8月28日醛——在体内的酶和氧的作用下，最终生成羧酸。醇——在体内的酶和氧的作用下，生成醛，醛经进一步氧化，最终也生成羧酸。6、醛、醇的氧化第四十四页，共五十九页，2022年，8月28日例如：

维生素A在体内的氧化过程为：6、醛、醇的氧化第四十五页，共五十九页，2022年，8月28日(二)还原反应还原反应在药物的生物转化过程中，也相当重要，其作用仅次于氧化反应。作用：①可以使药物代谢失活。②可以使前药的药理活性显现出来。③可以使潜药的药效得以更好的发挥疗效。④但是也有一部分药物经代谢后，会产生毒性代谢物。可以发生还原反应的基团：羰基、硝基、偶氮基、卤代基等。第四十六页，共五十九页，2022年，8月28日(二)还原反应1)羰基化合物的还原反应:还原产物：生成相应的醇(醇可进一步发生氧化反应，最终生成羧酸)例如：含羰基的药物—芬布芬芬布芬还原酶氧化反应连苯乙酸第四十七页，共五十九页，2022年，8月28日(二)还原反应2)硝基及偶氮化合物的还原反应:还原产物：生成相应的芳伯胺类或芳伯胺类衍生物。其反应的通式如下：偶氮类药物的还原反应硝基类药物的还原反应第四十八页，共五十九页，2022年，8月28日(二)还原反应3)卤化物的脱卤还原反应:卤素原子：F、Cl、Br、I、At。F:电负性较强，很难脱去，一般不发生脱卤还原反应。At:具有放射性，药物中一般不含有砹元素。能够发生脱卤反应的主要有：Cl、Br、I。其反应的通式如下：例如：氟烷的脱卤还原

CF3CHBrCl→CF3CH3第四十九页，共五十九页，2022年，8月28日(三)水解反应水解反应是药物代谢反应中较为的常见的一种药物代谢反应。其反应的过程与体外水解反应相似。体内水解反应的影响因素，相对体外水解反应的影响因素，相对较少。主要的影响因素有：空间位阻、电效应、药物水解酶的活性(浓度)等。速度：酯类>酰肼>酰胺第五十页，共五十九页，2022年，8月28日(四)结合反应药物在体内通过第一阶段的氧化、还原、水解等转化后，进入第二阶段与内源性物质(如：葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸、谷光甘肽等)相结合，生成水溶性的、无药理作用结合物，从尿或胆汁排出体外，这一过程成为：结合反应。第五十一页，共五十九页，2022年，8月28日(四)结合反应1)与葡萄糖醛酸的结合反应结合部位：药物的羟基、羧基、氨基、巯基等官能团。产物：葡萄糖苷酸(极性增加，从而易于排出体外)例如：对乙酰胺基酚醚型葡萄糖苷酸第五十二页，共五十九页，2022年，8月28日甲基多巴甲基多巴硫酸酯(四)结合反应2)与硫酸基的结合反应硫酸基来源：3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸催化剂：磺基转移酶结合部位：药物的羟基、氨基、羟氨基等官能团产物：硫酸酯(毒性降低，极性增加，水溶性增加，从而易于排出体外)例如：甲基多巴第五十三页，共五十九页，2022年，8月28日(四)