四川大学有机化学第十章

四川大学有机化学第十章第1页/共134页2023/3/104-甲基-4-苯基-2-戊烯酸

(1R,3R)-1,3-环己烷二羧酸

丙醛酸（3-氧代丙酸或3-羰基丙酸）3-丁酮酸（3-氧代丁酸或乙酰乙酸）

羧酸是极性化合物，沸点高于相应分子质量的醇。第2页/共134页2023/3/10

二聚体（氢键缔合）

二.羧酸的结构与酸性

波谱特性p530~540

两个碳氧键键长不同

四电子三中心的分子轨道

两个碳氧键键长等同。

第3页/共134页2023/3/10羧酸酸性的强弱取决于电离后所形成的羧酸根负离子(即共轭碱)的相对稳定性。为什么RCOOH的酸性比ROH的酸性大？三.诱导效应、共轭效应对酸性的影响1.诱导效应的影响第4页/共134页2023/3/10诱导效应具有加和性。诱导效应是一种短程效应。

•二元羧酸的酸性第5页/共134页2023/3/10

2.共轭效应的影响[分析]第6页/共134页2023/3/10[邻位效应]邻位基团对活性中心的影响

邻位取代基的空间位阻使苯环与-COOH的共轭减弱。

邻位取代的苯甲酸,(取代基是吸电子基或给电子基),均使酸性增强。C6H5的给电子共轭效应超过了吸电子诱导效应第7页/共134页2023/3/10共轭碱分子内形成氢键，降低了共轭碱的碱性，增强了对应试分析富马酸的K2大于其顺式异构体马来酸K2的原因。通常酸性氢原子参与形成氢键时，其酸性减弱。的共轭酸的酸性。第8页/共134页2023/3/10四.羧酸的反应1.羧基氢的反应可用于分离提纯；当R较大时，称这种盐为“肥皂”。

2.羧羟基的取代反应酰氧键断裂，羟基被取代。1）酯化

酸催化第9页/共134页2023/3/10

反应机制：（酸催化羰基氧原子发生质子化）

mol:1:8第10页/共134页2023/3/102)形成酰卤

亚硫酰氯(二氯亚砜)SOCl2，PCl3、PCl5第11页/共134页2023/3/103)形成酸酐

羧酸失水。加热、脱水剂：醋酸酐或P2O5等。第12页/共134页2023/3/10

4)形成酰胺

3.羧基被还原LiAlH4是还原羧酸为醇的最好试剂第13页/共134页2023/3/104.-H的卤代反应

5.羧酸的脱羧反应-H活性：羧酸小于醛酮。PCl3、PBr3或红磷(P)等催化。

形成分子内氢键第14页/共134页2023/3/10

在结构上，两个吸电子基连在同一个碳上的化合物，热力学上是不稳定的，加热易脱羧。

通常-碳上连有吸电子基的羧酸，加热容易脱羧。第15页/共134页2023/3/10芳香酸的脱羧：

羧酸盐的脱羧反应将RCOOH转变为RXHunsdiecker反应，即重金属羧酸盐(如Ag+)和卤素(如Br2)反应第16页/共134页2023/3/106.二元羧酸的热分解反应

Blanc规则：在可能形成环状化合物的条件下，总是比较容易

(布朗克)形成五元或六元环状化合物(即五、六元环容易形成)。

第17页/共134页2023/3/10

五.羟基羧酸和卤代羧酸1.羟基羧酸第18页/共134页2023/3/10Reformatsky反应

羟基酸的反应

-羟基酸受热发生分子间失水生成交酯。第19页/共134页2023/3/10试判断由乳酸生成的环状二酯(内酯)有几个立体异构体？

-γ-第20页/共134页2023/3/10δ-

聚酯2.卤代羧酸第21页/共134页2023/3/10六.羧酸的制备1.氧化反应1）1o醇、醛和芳烃的氧化

2）烯烃、炔烃的氧化断裂

3）甲基酮的卤仿反应2.Grignard试剂与CO2反应3.水解反应第22页/共134页2023/3/10讨论1.合成化合物：a,b,c,d，你将选择下列哪条路线？试由乙醇制备2-甲基丁酸第23页/共134页2023/3/10一.结构、命名与物性

碳-杂原子键具某些双键性质羧酸衍生物第24页/共134页2023/3/10

酰卤2-溴丁酰溴4-(氯甲酰)苯甲酸

酸酐

苯甲(酸)酐乙丙酐1,2,3,4-环己四甲酸

-1,2-酐第25页/共134页2023/3/10

酯

内酯需标明羟基的位次。

-氯丙酸苯酯-甲基-γ-丁内酯(3-甲基-4-丁内酯)ErythromycinA(红霉素)A

VitaminC第26页/共134页2023/3/10

酰胺

N,3-二甲基戊酰胺N,N-二甲基甲酰胺

(DMF)

4-乙酰氨基-1-

萘甲酸

氮原子上有取代基,在取代基名称前加N标出。

γ-内酰胺青霉素(penicillin)第27页/共134页2023/3/101.的活泼性二.羧酸衍生物中主要反应基团性能的比较

2.羰基氧的碱性

酯或酰胺酸催化时，H+加到羰基氧上还是加到烷氧基氧上？第28页/共134页2023/3/10电荷转移使羰基氧具有一定的碱性,易接受质子。质子化发生在羰基氧上。

羰基与烷氧基不发生p-共轭，质子化发生在哪个原子上？第29页/共134页2023/3/103.羧羰基的亲核取代反应活性影响反应活性的因素：1)与羰基相连的基团(Y)吸电子能力；第30页/共134页2023/3/102)与羰基相连的基团(Y)空间体积；3)与羰基相连的基团(Y)

离去能力；4)反应物稳定化程度。

离去基团的离去能力：羧酸衍生物亲核取代反应活性顺序：

三.羧酸衍生物的反应1.亲核取代第31页/共134页2023/3/10亲核加成—消除总结果：亲核取代。1)水解

酸、碱催化。生成相应的羧酸。第32页/共134页2023/3/10酯水解反应，键的断裂发生在酰氧键还是烷氧键？大多数2o和

1o醇的羧酸酯的水解发生酰氧键断裂；

3o醇的羧酸酯的水解发生烷氧键断裂。酸催化：第33页/共134页2023/3/10

碱催化：3o醇的羧酸酯水解：SN1机制试写出化合物(A)和(B)用H2O18在酸催化下水解的产物。第34页/共134页2023/3/102)醇解

形成酯第35页/共134页2023/3/10酰卤-H比酯-H活泼。第36页/共134页2023/3/10

酯的醇解（酯交换）3)氨(胺)解4)羧酸衍生物的相互转化第37页/共134页2023/3/10第38页/共134页2023/3/102.羧酸衍生物的还原反应1)LiAlH4酰卤、酸酐和酯被还原成伯醇;酰胺和腈被还原成胺。第39页/共134页2023/3/102)Na-ROH

酯伯醇3)羧酸酯的还原缩合反应产物：a-羟基酮第40页/共134页2023/3/104)Rosenmund(罗森孟)还原法酰氯醛3.酯的热消除

经过环状过渡态顺式消除(酰氧基与-H同时离去)第41页/共134页2023/3/10产物以酸性大、位阻小的-H消除为主。第42页/共134页2023/3/10

4.Reformatsky,S.(瑞福马斯基)反应

-羟基酸酯

醛或酮、-卤代酸酯、锌，在惰性溶剂中反应。第43页/共134页2023/3/10

2-甲基-3-苯基-3-羟基丙酸乙酯讨论第44页/共134页2023/3/10

凡有酯参与的缩合反应统称Claisen酯缩合反应。

两分子酯在碱作用下失去一分子醇形成-羰基酯。5.酯缩合

(Claisen酯缩合)反应

1)酯缩合

第45页/共134页2023/3/10第46页/共134页2023/3/102）交叉酯缩合

3）分子内酯缩合（Dieckmann缩合）

建立五、六元脂环系

两种不同的酯，其中一个不含-H。第47页/共134页2023/3/10[环化方向]

含两种不同-H时,酸性较大的-H优先被碱夺去。第48页/共134页2023/3/10酮的-H比酯的-H活泼。4)酮酯缩合第49页/共134页2023/3/106.酰胺的酸碱性与霍夫曼降解第50页/共134页2023/3/10Hofmann(霍夫曼)降解反应

酰胺在碱性溶液中与卤素作用，失去二氧化碳，重排得一级胺。第51页/共134页2023/3/107.Perkin(普尔金)反应和Knoevenagel(脑文格)反应

含活泼亚甲基化合物的缩合反应第52页/共134页2023/3/108、羧酸衍生物与有机金属化合物的反应1）、酰卤与有机金属化合物的反应改用有机镉试剂制备酮，产率高。有机镉试剂活性比格氏试剂活性低，与酰卤能反应，但与酮反应很慢，与酯不反应，因此可用于酮、酮酯的合成。第53页/共134页2023/3/102)、酯与有机金属化合物的反应

甲酸酯与格氏试剂作用得到对称仲醇，其它羧酸酯与格氏试剂作用得到对称叔醇。酸酐和酰胺也能与格氏试剂作用。第54页/共134页2023/3/10四.酯的烯醇负离子反应1.在强碱作用下，酯的a-位与醛、酮、酰卤、卤代烷等反应第55页/共134页2023/3/10

酮式-烯醇式互变异构（具有酮和烯醇的双重反应性）

成酮分解和成酸分解2.乙酰乙酸乙酯的性质及应用第56页/共134页2023/3/10第57页/共134页2023/3/10

在合成上的应用第58页/共134页2023/3/103.丙二酸酯的性质及应用第59页/共134页2023/3/10第60页/共134页2023/3/10

如何完成下列的转变？

试写出下面反应的产物第61页/共134页2023/3/10五.碳酸衍生物

碳酰氯(光气)碳酰胺(脲)硫代碳酰胺(硫脲)亚氨基脲(胍)

1.脲第62页/共134页2023/3/10

酮式烯醇式缩二脲反应鉴定肽键。2.胍第63页/共134页2023/3/10第64页/共134页2023/3/10六多步骤有机合成

MultistepSyntheses（1）如何构建目标化合物的碳架结构；（2）如何引入目标化合物中的官能团；（3）如何达到高选择性合成（包含立体选择性合成）；第65页/共134页2023/3/10重新划分有机反应：（1）官能团的引入与转化；（2）碳—碳键的形成；（3）官能团的保护和去保护。六多步骤有机合成

MultistepSyntheses第66页/共134页2023/3/10官能团的引入：官能团的转化：官能团的引入与转化第67页/共134页2023/3/10官能团的转化：官能团的引入与转化第68页/共134页2023/3/10官能团的转化：官能团的引入与转化属于碳-碳键形成反应第69页/共134页2023/3/101、有机金属试剂：RLi，RMgX，R2CuLi

与R’X反应：合成烃类化合物（增长碳链）RMgX+R’X

常使用活泼R’X，如苄基型、烯丙型R2CuLi+R’X使用乙烯型R’X，反应中构型保持炔基负离子与R’X反应,得到增长碳链的炔烃碳-碳键形成的反应第70页/共134页2023/3/101、有机金属试剂：RLi，RMgX，R2CuLi与羰基化合物反应：合成增长碳链的醇——可得到10，20，30醇——可使用醛酮、酯、酰卤等（含环氧）——RLi，RMgX，R2CuLi与a，b-不饱和酮反应的特点不同，产物不同碳-碳键形成的反应第71页/共134页2023/3/102、芳香烃的F-C反应F-C烷基化反应存在重排副反应F-C酰基化反应接羰基还原成亚甲基反应是有效的替换方法碳-碳键形成的反应第72页/共134页2023/3/103、缩合反应羰基化合物a-H反应可以得到：——1,3-二氧化化合物：b-羟基酮，a,b-不饱和酮——1,5-二氧化化合物：1,5-二酮（Michael加成结果）——1,2-二氧化化合物：a-羟基酮（苯偶姻反应）——1,4-，1,6-二氧化化合物：？碳-碳键形成的反应第73页/共134页2023/3/104、建环反应——D-A反应——环加成——电环化——Robinson环合反应——分子内各类反应碳-碳键形成的反应第74页/共134页2023/3/10官能团的保护和去保护第75页/共134页2023/3/10

请判断下列转化是否能实现，请简述理由。

基团的保护和去保护

第76页/共134页2023/3/10

请判断下列转化是否能实现，请简述理由。

基团的保护和去保护

第77页/共134页2023/3/10

请判断下列转化是否能实现，请简述理由。

基团的保护和去保护

第78页/共134页2023/3/10羟基的保护

基团的保护和去保护第79页/共134页2023/3/10羟基的保护

基团的保护和去保护第80页/共134页2023/3/10氨基的保护基团的保护和去保护第81页/共134页2023/3/10氨基的保护基团的保护和去保护第82页/共134页2023/3/10羧基的保护基团的保护和去保护第83页/共134页2023/3/10（1）官能团的引入与转化；（2）碳—碳键的形成；

（3）官能团的保护和去保护。六多步骤有机合成

MultistepSyntheses

羟基的保护氨基的保护羧基的保护第84页/共134页2023/3/10（1）官能团的引入与转化；（2）碳—碳键的形成；

（3）官能团的保护和去保护。六多步骤有机合成

MultistepSyntheses

羟基的保护氨基的保护羧基的保护选择性地保护10羟基第85页/共134页2023/3/10（1）官能团的引入与转化；（2）碳—碳键的形成；

（3）官能团的保护和去保护。六多步骤有机合成

MultistepSyntheses

羟基的保护氨基的保护羧基的保护第86页/共134页2023/3/10（1）官能团的引入与转化；（2）碳—碳键的形成；

（3）官能团的保护和去保护。六多步骤有机合成

MultistepSyntheses

羟基的保护氨基的保护羧基的保护第87页/共134页2023/3/10SN2反应的Walden构型转换、消去反应中的反式共平面消去烯烃顺式加氢、与硼烷的顺式加成烯烃与溴的反式加成羰基亲核加成的Cram规则环加成和电环化的立体化学专一性碳正离子重排中的反式迁移Beckmann重排反应中的反式基团迁移有机合成中的立体问题第88页/共134页2023/3/10线形合成合成策略

合成步骤每步产率90%75%50%190755028156253734212466326553183648131.5第89页/共134页2023/3/10线型合成策略：

收敛型合成策略：

合成策略

第90页/共134页2023/3/10逆合成分析

（RetrosyntheticAnalysis）

第91页/共134页2023/3/10逆合成分析

（RetrosyntheticAnalysis）20醇20醇第92页/共134页2023/3/10逆合成分析

（RetrosyntheticAnalysis）

第93页/共134页2023/3/10判别一个合成路线的优劣及可行性1、反应步骤尽可能少；2、每一步的产率尽可能高；3、反应条件尽可能温和，易于达到；

4、中间产物和最终产物的分离纯化容易进行；5、起始原料、试剂尽可能廉价易得，反应时间尽可能少。6、新理念：绿色、原子经济效率等

逆合成分析

（RetrosyntheticAnalysis）

第94页/共134页2023/3/10实例分析1：逆合成分析

（RetrosyntheticAnalysis）

橙花酮TM1显然途径B更优第95页/共134页2023/3/10实例分析2：逆合成分析

（RetrosyntheticAnalysis）

第96页/共134页2023/3/10实例分析3：逆合成分析

（RetrosyntheticAnalysis）

第97页/共134页2023/3/10实例分析4：——醇的逆合成分析逆合成分析

（RetrosyntheticAnalysis）

第98页/共134页2023/3/10实例分析5：逆合成分析

（RetrosyntheticAnalysis）

最佳合成路线是B第99页/共134页2023/3/10实例分析6：——醇合成中的控制问题举例逆合成分析

（RetrosyntheticAnalysis）

第100页/共134页2023/3/10实例分析7：——醇的衍生物逆合成分析逆合成分析

（RetrosyntheticAnalysis）

第101页/共134页2023/3/10实例分析8：——醇的衍生物逆合成分析逆合成分析

（RetrosyntheticAnalysis）

第102页/共134页2023/3/10实例分析9：——烯烃的逆合成分析逆合成分析

（RetrosyntheticAnalysis）

利用炔烃达到双键构型的控制活化基团第103页/共134页2023/3/10实例分析10：——烯烃的逆合成分析逆合成分析

（RetrosyntheticAnalysis）

问题在于羰基存在下炔基负离子的形成有困难——需要使用保护方法第104页/共134页2023/3/10实例分析11：——烯烃的逆合成分析逆合成分析

（RetrosyntheticAnalysis）

TM10的合成路线如下：第105页/共134页2023/3/10实例分析12：——烯烃的逆合成分析逆合成分析

（RetrosyntheticAnalysis）

最佳合成路线第106页/共134页2023/3/10实例分析13：——烯烃的逆合成分析逆合成分析

（RetrosyntheticAnalysis）

第107页/共134页2023/3/10实例分析14：——羧酸的逆合成分析逆合成分析

（RetrosyntheticAnalysis）

D-A反应是形成六元环的重要方法第108页/共134页2023/3/10实例分析15：——羧酸衍生物的逆合成分析逆合成分析

（RetrosyntheticAnalysis）

第109页/共134页2023/3/10实例分析16：——烷烃的逆合成分析逆合成分析

（RetrosyntheticAnalysis）

对于烷烃的合成，尝试增加双键是个不错的选择，需要把握分支点第110页/共134页2023/3/10实例分析17：——1，3-位氧化了的碳架b-羟基羰基化合物a，b-不饱和羰基化合物b-二羰基化合物逆合成分析

（RetrosyntheticAnalysis）

第111页/共134页2023/3/10实例分析18：——1，3-位氧化了的碳架b-羟基羰基化合物逆合成分析

（RetrosyntheticAnalysis）

第112页/共134页2023/3/10实例分析19：——1，3-位氧化了的碳架a，b-不饱和羰基化合物逆合成分析

（RetrosyntheticAnalysis）

无a-氢的醛具有a-氢的羰基酸主要利用Aldol反应和Aldol缩合第113页/共134页2023/3/10实例分析20：——1，3-位氧化了的碳架b-二羰基化合物——利用酯缩合、酮酯缩合、b-二羰基化合物的烷基化反应等逆合成分析

（RetrosyntheticAnalysis）

该路线更优第114页/共134页2023/3/10实例分析21：——1，3-位氧化了的碳架b-二羰基化合物——利用酯缩合、酮酯缩合、b-二羰基化合物的烷基化反应等逆合成分析

（RetrosyntheticAnalysis）

芳基卤代物进行亲核取代反应需要特殊的条件第115页/共134页2023/3/10实例分析22：——1，3-位氧化了的碳架b-二羰基化合物——利用酯缩合、酮酯缩合、b-二羰基化合物的烷基化反应等逆合成分析

（RetrosyntheticAnalysis）

第116页/共134页2023/3/10实例分析23：——1，3-位氧化了的碳架逆合成分析

（RetrosyntheticAnalysis）

a-氢活性更高合成中需要控制，使用Reformatsky反应是合适的第117页/共134页2023/3/10实例分析24：——1，3-位氧化了的碳架TM24的商品生产：逆合成分析

（RetrosyntheticAnalysis）

扩瞳剂第118页/共134页2023/3/10实例分析25：——1，5-位氧化了的碳架逆合成分析

（RetrosyntheticAnalysis）

选择a或b视具体目标物的结构特点而定，有时这种选择是容易的。第119页/共134页2023/3/10实例分析26：——1，5-位氧化了的碳架逆合成分析

（RetrosyntheticAnalysis）

TM25和TM26共同的特征是结构中具有合适的活化基团，有助于切断点的选择第120页/共134页2023/3/10实例分析27：——1，5-位氧化了的碳架在适当的时候可以考虑引入活化基团逆合成分析

（Retr