心血管系统药物（药物化学课件）

教学培训课件苯氧烷酸类降血脂药按作用机制分类：降血脂药123苯氧乙酸类羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类其他类胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料

以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低胆固醇的目的善于发现善于思考苯氧乙酸类衍生物胆固醇三酰甘油苯氧乙酸类1结构2构效关系3氯贝丁酯的理化性质1962年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药（乙酸衍生物），降三酰甘油（TG）氯贝丁酯其他药物苄氯贝特非诺贝特吉非贝齐苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系羧基或易于水解的烷氧羰基是具有活性的必要条件脂肪酸部分的季碳原子并非活性必需，只有一个烷基取代亦有活性氯贝丁酯分子的芳基部分保证了亲脂性，并能与蛋白质链某些部分互补。增加苯基数目，活性有增强的趋势苄氯贝特非诺贝特苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系大部分有效药物取代基在苯环对位，或者有氯。但若以其它基团置换，降脂活性并无改变。取代基也并非必须在对位。吉非贝齐苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系5.在氯贝丁酯的碳原子上再引入其它芳基或芳氧基取代基，也能显著降低甘油三酯水平利贝特苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系6.以硫取代芳基与羧酸之间的氧可以提高降血脂作用普罗布考苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系典型药物化学名为2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯。有名安妥明、降脂乙酯氯贝丁酯物理性质氯贝丁酯性状：本品为无色至黄色的澄清油状液体，由特臭，味初辛辣后变甜；遇光色渐变深。溶解性：本品在乙醇、丙酮、三氯甲烷、乙醚或石油醚中易溶，在水中几乎不溶。水解产物化学性质水解反应异羟肟酸铁反应合成原料生成酸酯化羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂教学培训课件血浆中的胆固醇来源1外源性----食物2内源性----肝脏合成胆固醇的合成乙酰辅酶A羟甲戊二酰辅酶A羟甲戊二酰辅酶A环原酶甲羟戊酸异戊烯基焦磷酸酯焦磷酸法呢酯鲨烯羊毛甾醇胆固醇常见的有：抑制胆固醇合成的药物多数都是通过抑制HMG-CoA还原酶的活性来减少内源性胆固醇。羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂又称他汀类药物现已是临床上一线的降胆固醇药物。美伐他汀洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）即美伐他汀（Mevastatin)抑制HMG－CoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇最早发现美伐他汀默克公司开发的洛伐他汀，1987年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物洛伐他汀HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀美伐他汀洛伐他汀内酯环β-羟基酸衍生物肝脏水解前体药物无活性体内代谢洛伐他丁可产生活性和无活性代谢产物重排活性代谢物活性代谢物活性代谢物活性代谢物HMG-CoA还原酶抑制剂前体药物半合成品洛伐他汀的甲基化衍生物降脂作用比洛伐他汀强一倍，长效，副作用小辛伐他汀HMG-CoA还原酶抑制剂非前体药物美伐他汀的开环代谢物，用其钠盐半合成品适合于原发性及继发性高胆固醇血症普伐他汀HMG-CoA还原酶抑制剂

全合成品非前体药物氟伐他汀阿托伐他汀多取代吡洛衍生物新，全合成品，用其钙盐首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症HMG-CoA还原酶抑制剂

活性必需活性最强活性必需活性增强构效关系部分为前体药物作用特点内酯环β-羟基酸肝脏水解部分药物直接使用β-羟基酸结构肌毒性特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解(肌球蛋白尿症)的危险会增加扎实专业知识、技能提高职业素养烟酸类药物教学培训课件概述Altscgul等在20世纪50年代发现大量的烟酸可降低人体胆固醇的水平，因此，很多烟酸的类似物被合成和研究。烟酸类药物既可以抑制脂肪组织的脂解，也可以直接抑制肝脏中VLDL和胆固醇的生物合成烟酸烟酸(VB5或维生素PP)可降低血浆中的TG、VLDL，升高HDL2降脂作用与其维生素作用无关具有扩张血管的作用，服用该类药物时会出现面色潮红、皮肤瘙痒等副作用，且具有刺激性。酯类前药戊四烟酯烟酸肌醇酯创新药物的研发思路钙离子通道阻滞剂教学培训课件离子通道示意图39创新药物研发思路离子通道离子离子细胞膜关闭开启钙离子与钙通道阻滞剂Ca++是心肌和血管平滑肌兴奋－收缩偶联中的关键物质胞内Ca++浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca++由膜外进入膜内，降低细胞内Ca++浓度。（一）钙拮抗剂的作用与临床应用抗心绞痛抗心率失常抗高血压41（二）钙拮抗剂的结构类型二氢吡啶类芳烷基胺类苯并硫氮杂卓类421.二氢吡啶类尼莫地平硝苯地平氨氯地平尼群地平构效关系活性必须1,4-二氢吡啶低级烷烃邻、间位，吸电子基团，活性最强（非洛地平）羧酸酯硝苯地平遇光极不稳定，分子内部发生光催化歧化反应，降解为硝基苯吡啶衍生物，有些对人体有害，故在生产、贮存中及使用中应注意避光。加丙酮溶解，加20%氢氧化钠溶液，呈橙红色心绞痛、高血压2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二甲酯第1代：硝苯地平第2代：尼莫地平第3代：氨氯地平2.苯烷胺类维拉帕米加洛帕米替阿帕米依莫帕米化学性质：酸，碱，光照加热条件下稳定通过N原子连接两个烷基而成，右旋体活性大，药用品为消旋体。盐酸维拉帕米钠离子通道阻滞剂教学培训课件关爱心律失常人群心律失常心动过缓型心动过速型阿托品或异丙肾上腺素心房纤维性颤动，心房扑动，阵发性室上性心动过速，室性心动过速，过早搏动窦性心动过缓，房室传导阻滞分类

I类：钠通道阻滞剂，IA，IB，ICII类：-受体拮抗剂III类：钾通道阻滞剂（延长动作电位时长药）IV类：钙通道阻滞剂53

根据药物作用的电生理特点钠通道阻滞剂分类Ia类：适度阻滞，广谱。如奎尼丁，普鲁卡因胺Ib类：轻度阻滞，窄谱(室性心率失常)。如利多卡因，美西律,苯妥英钠Ic类：明显阻滞，广谱。如普罗帕酮，氟卡尼54Ia类：盐酸普鲁卡因胺因此将酯基以其电子等排体酰胺基置换得到了普鲁卡因胺。它对血浆的酯酶和化学水解都比较稳定，因此可以口服，生物利用度可达70~80%。源于发现局麻药物普鲁卡因具有短效的抗心律失常作用，但由于普鲁卡因的中枢毒性、作用时间短以及由于在体内迅速的水解和酶解不能口服的缺点，限制其在此方面的临床价值。盐酸普鲁卡因胺⑴化学性质叔胺N具有碱性芳伯氨基可发生重氮化偶合反应鉴别；可被氧化使药物变色酰胺键，强酸条件可水解，影响药物的稳定性（2）临床应用普鲁卡因用于治疗阵发性心动过速、频发早搏，心房颤动和心房扑动、快速型室性和房性心律失常。Ⅰb类：盐酸美西律⑴化学性质与碘试液反应，生成棕红色复盐沉淀⑵临床应用室性心律失常室性早搏、心室纤颤、心动过速，洋地黄中毒和急性心肌梗死引起的心律失常·HCl77年在德国用于临床，79年我国试制成功膜稳定作用类广谱抗心律失常药1，3－二苯基取代的丙酮衍生物Ⅰc类：盐酸普罗帕酮延长动作电位时程药教学培训课件钾通道阻滞剂广泛存在且最为复杂的一大类离子通道种类多，有几十种亚型抑制K+外流，抗心律失常钾通道抑制剂很多无机物Cs+（铯）、Ba++阻滞钾通道后，能致人死亡动物毒素有强大的钾通道抑制作用如蝎毒、蛇毒、蜂毒60辩证思维（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨基）乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮盐酸盐盐酸胺碘酮理化性质稳定性－其固体避光保存，3年不会分解－其水溶液可发生不同程度的降解，在有机溶剂中稳定性比在水溶液中好鉴别1、碘分解加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气622、羰基鉴别反应－加2,4-二硝基苯肼成黄色的胺碘酮2，4-二硝基苯腙沉淀2,4-二硝基苯肼β-受体阻滞剂

教学培训课件（一）非选择性β-受体阻滞剂特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用代表药物：盐酸普萘洛尔非选择性β受体阻滞剂的缺点用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制（二）选择性β1受体阻滞剂主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物4-醚取代阿替洛尔美托洛尔4-酰氨基取代（三）非典型β受体阻滞剂单纯β-受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使α1受体收缩血管的效应失去抗衡。同时具α1和β受体阻滞作用药物对降压有协同作用设计了使同一分子兼具α1和β受体阻滞作用的药物用于重症高血压和充血性心衰代表药：拉贝洛尔，塞利洛尔68一切从实际出发拉贝洛尔结构特点水杨酰胺衍生物有两个手性中心，4个旋光异构体侧链为取代丙胺69拉贝洛尔NO供体药物教学培训课件在体外NO是污染大气形成酸雨的气体小分子711998年获诺贝尔生理医学奖科学家发现NO是心血管系统的信使分子NO是哺乳动物体内一种重要的执行信使作用的分子活性很强，能有效地扩张血管降低血压又称血管内皮舒张因子7374被美国Science杂志选为当年的明星分子事物是发展变化的提供NO分子，是最早应用于临床的抗心绞痛药物作用：扩张静脉血管，降低心肌耗氧量NO供体药物75NO供体药物分类硝酸酯类亚硝酸酯类非硝酸酯类

（1867）释放出血管扩张因子NO扩张冠状动脉常用药物亚硝酸异戊酯硝酸甘油丁四硝酯戊四硝酯代谢产物77甘露六硝酯硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯常用药物作用特点药物给药方式起效时间min作用时间min亚硝酸异戊酯吸入0.251硝酸甘油舌下230硝酸异山梨酯口服3180丁四硝酯口服15180戊四硝酯口服2033078非硝酸酯类硝普钠硝酸甘油

教学培训课件硝酸甘油Nitroglycerin属有机硝酸酯类1，2，3-丙三醇三硝酸酯,耐绞宁82硝酸甘油浅黄色油状液体易挥发；易爆炸；吸水分成塑胶状；配置成10%的乙醇溶液，便于运输和保存撞击硝酸甘油碱性水解可用于鉴别醌式化合物深蓝色二苯胺知识的灵活运用合成路线由丙三醇和硝酸酯化而得三硝酸甘油酯作用机制硝酸甘油进入血液会迅速起效，能够扩张冠状动脉，增加冠脉的血液流量，改善心肌供血；硝酸甘油还能扩张外周的动脉和静脉，降低血压，减少心脏负荷，降低心脏耗氧量，从而缓解心绞痛。左冠状动脉右冠状动脉硝酸甘油是目前临床上应用最广泛、最有效的短效抗心绞痛药物，适用于急性发作的病人，也可以预防心绞痛。除此之外，可用于降低血压或治疗充血性心力衰竭。舌下含化，吸收迅速，起效快作用时间短，一般2-3分钟即可起效。5分钟5分钟只可连续使用三次哦！！！硝酸甘油抗高血压药概述教学培训课件概述高血压是指动脉血压升高超过正常值，根据世界卫生组织建议，成年人血压(收缩压/舒张压)超过140/90mmHg为高血压诊断标准。轻度（140~159）/(90~99)中度(160~179)/(100~109)重度>180/>110分类根据发病原因，分为原发性高血压和继发性高血压两大类。原发性高血压：是指发病原因不明了，又称高血压病。约占高血压病人的95％以上，大多数病人有家族遗传史。继发性高血压：是因全身性疾病引起的高血压，病因明确。最多见的是由肾脏疾病、内分泌疾病引起，其次是脑部炎症、肿瘤、外伤引起的高血压。某些药物也可升高血压，如激素、甘草浸膏等。

中国人平均正常血压参考值(mmHg)年龄收缩压（男）舒张压（男）收缩压（女）舒张压(女)16-20115731107021-25115731107126-30115751127331-35117761147436-40120801167741-45124811227846-50128821287951-55134841348056-60137841398261-651488614583高血压的影响因素血压的高低主要取决于心输出量和全身血管阻力两个因素正常血流通过血管变窄、变厚高血压的危害高血压使动脉血管内的压力异常升高，动脉血管如同流水的管道，心脏如同水泵，管道内的压力异常升高，泵就要用更大的力量将水泵到管道内，久而久之，泵就会因劳累而损害，出现以下疾病1、长期的高血压若不及时有效的降压，心脏就会因过度劳累而代偿性有肥厚扩大，进而出现功能衰竭，出现高血压性心脏病、心力衰竭；2、管道内力过高，脆弱硬化部分的管道就容易爆裂，发生在脑血管，就是出血性脑卒中；3、肾脏是极丰富的毛细血管网，这种微细的管道在长期高压的影响下发生硬化、狭窄、功能损害，从而使肾毛细血管网排除身体内毒物的功能受损，体内有毒物质贮留于血内，即成为肾功能衰竭、尿毒症。高血压的危害如同上述简化比喻的道理，高血压若得不到及时有效的控制，心、脑、肾三个重要的生命器官就会受到致命性打击，从而产生严重的并发症。脑只要动脉经过的地方，高血压都可能损害它肾心关爱高血压人群作用于自主神经系统的降压药血管紧张素系统抑制药血管平滑肌扩张药钙拮抗剂利尿药按作用机制分类利尿药教学培训课件作用机制利尿药通过影响原尿中Na+、Cl-等电解质和水的重吸收，增加肾脏的排尿速度，减少血容量而达到降低血压的目的。原尿生成示意图原尿180L，Na+600g终尿1～2L，Na+3～5g肾小球毛细血管肾小囊腔葡糖糖从肾小球毛细血管过滤出来的尿液称为原尿利尿药分类：按效能高效能利尿药：呋塞米、依他尼酸（髓袢升枝粗段）中效能利尿药：氢氯噻嗪、氢氟噻嗪（远曲小管近端）低效能利尿药：螺内酯、氨苯蝶啶（远曲小管和集合管）为基础（一线）降压药以噻嗪类中效利尿药最为常用，降压作用温和、持久，长期应用无明显耐受性特点：作用较弱，平均降压10%多数病人在用药后2～3周内见效可用于各型高血压（基础降压药）轻症——单用，中、重症——合用能使老年高血压口患者并发卒中、左心衰竭的发病率与死亡率降低氢氯噻嗪本品分子中含有两个磺酰氨基，具有酸性。无水碳酸钠灼烧后，其水溶液可检出氯原子。磺酰胺基（酸性）磺酰胺基（酸性）有机氯原子早期降压机制与排钠利尿、降低细胞外液和血容量有关长期降压机制利尿排钠→动脉壁平滑肌细胞内Na+↓→细胞Na+/Ca2+交换↓→细胞内Ca2+↓，降低血管平滑肌对去甲肾上腺素（NE）的反应性氢氯噻嗪临床应用一线用药可单独应用治疗轻度高血压与其他降压药合用治疗中、重度高血压中效利尿药常与其他药物组成复方制剂复方降压片：

利舍平、肼苯哒嗪、双氢克尿噻复方罗布麻片：

胍乙啶、肼苯哒嗪、双氢克尿噻珍菊降压片：

可乐定、双氢克尿噻复方卡托普利片：卡托普利、双氢克尿噻常药降压片:

可乐定、肼苯哒嗪、双氢克尿噻血管紧张素系统抑制剂

教学培训课件血管紧张素系统抑制药

肾素-血管紧张素-醛固酮（RAS）系统血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂血管紧张素血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ血管紧张素是一类具有极强的缩血管和刺激肾上腺皮质分泌醛固酮等作用的肽类物质，参与血压及体液的调节。血管紧张素对血压的调节作用血管紧张素原肾素血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ血管紧张素Ⅱ受体血压升高血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶血管紧张素受体拮抗剂血管收缩或醛固酮分泌血压升高阻断阻断血管收缩卡托普利血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利卡托普利依那普利赖诺普利螺普利雷米普利卡托普利的物理性质卡托普利是一种白色或类白色结晶粉末，略带大蒜气味卡托普利的化学性质两个手性中心，S含有巯基，具有还原性水溶液或见光易发生自动氧化反应生成二硫化物；加入抗氧剂或螯合剂，可延缓氧化③与亚硝酸作用生成亚硝酸硫醇酯马来酸依那普利——前药依那普利是一种长效的血管紧张素转化酶抑制剂，马来酸依那普利是其前体药物，可以口服。依那普利选择性阻断血管紧张素Ⅱ与血管紧张素Ⅱ受体的结合而发挥抗高血压作用氯沙坦——新增药物血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂伊贝沙坦坎地沙坦依普沙坦替米沙坦善于总结善于思考请同学们调查市面上销量比较多的降压药及其适用人群？血管平滑肌扩张药教学培训课件三、血管平滑肌扩张药物（作用于血管平滑肌的降压药）常与肾上腺素受体拮抗剂或利尿药合用可加强其降压作用并抵消副作用。作用机制：作用于心血管平滑肌，使血管扩张，血压下降▲米诺地尔（Minoxidil），又名长压定化学名：6-氨基-1,2-二氢-1-羟基-2-亚胺基-4-哌啶基嘧啶ƒ以药物副作用作为先导化合物的药物设计—用于脱发外用药抗高血压药-利血平

教学培训课件利血平又叫蛇根碱、利舍平抑制去甲肾上腺素，肾上腺素、多巴胺及5-羟色胺等神经递质进入神经细胞内囊泡中贮存。导致神经递质被单胺氧化酶破坏，引起神经末梢介质耗竭，而起到温和而持久的降压作用。作用机制中枢性降压药物吲哚环酯键化学结构光照条件，发生差向异构化光照和氧气存在下，易氧化脱氢在酸性或碱性条件下，两个酯键水解129光照和氧气存在下，易氧化脱氢避光密封干燥如何保存？活学活用

在酸性或碱性条件下，两个酯键水解临床应用适用于早期轻度高血压作用缓慢温和而持久病情严重者与其他药物联合使用本品有安定作用，故对老年和有精神病症状的患者尤为适宜。利血平的水溶液在酸碱催化下可使两个酯键断裂水解生成（）A.3，4-二去氢利血平B.3，4，5，6-四去氢利血平C.利血平酸D.3-异利血平E.以上都不是思考题作用于自主神经系统的药物教学培训课件作用于自主神经系统药物：中枢性降压药作用于神经末梢药神经节阻断药α、β受体阻断剂（一）、中枢性降压药作用机制：通过抑制去甲肾上腺素的释放。选择性作用于IR1受体。★甲基多巴（Methyldopa）手性：光学活性药物，临床用左旋体生物前体药物，代谢活化理化性质：结构中含两个相邻酚羟基，易氧化变质。保存时注意避光并常加入NaHSO3或Vc等还原剂。口服吸收后，可通过血脑屏障在脑内代谢为甲基-N去甲肾上腺素，后者可激动中枢α-肾上腺素受体，产生降压作用。盐酸可乐定（氯压定）作用机制：与中枢α2受体结合后，通过神经节减少外周交感神经末梢去甲肾上腺素的释放而产生降压作用性质：1.与溴化金溶液反应，生成不规则也片状或针状结晶。2.在碱性条件下，与亚硝基铁氰化钠溶液反应呈紫色。3.与苦酮酸生成棱柱状结晶4.显氯化物的鉴别特征（二）、作用于交感神经系统的降压药▲利血平（利舍平）作用机制：主要是抑制肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺等进入神经细胞内囊泡中贮存而导致神经递质被单胺氧化酶破坏，而使神经末梢递质耗竭而温和持久降压萝芙木树根中提取的生物碱，降压缓慢温和持久结构：两个酯基；吲哚环；五环相连理化性质：酸、碱下水解仍有效；光、热下发生3β-H差向异构化失效；光、氧下氧化失效。在避光密闭干燥贮存。用途：神经介质耗竭类药物，具有温和持久的降压作用，用于轻度高血压。（三）神经节阻断药美加明，咪噻芬：可引起广泛而严重的不良反应。应用：只用于其他药物无效的重度高血压或“高血压危象”（四）、α-受体阻滞剂作用机制：可抵消儿茶酚胺的收缩血管作用而降低血压。盐酸哌唑嗪注意：首次服药会引起严重的体位性低血压，故首次应小剂量应用教学培训课件抗血栓药血栓形成的机理血栓的定义：血栓是血流在心血管系统血管内面剥落处或修补处的表面所形成的小块。血红细胞血小板纤维蛋白斑块血栓影响血栓形成的三个因素：（1）血管壁改变（内皮细胞损伤、抗栓功能减弱）（2）血液成分改变（血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成）（3）血流改变（血液缓慢或停滞、漩涡形成）抗血栓药的分类抗血小板药