甾体激素（药物化学课件）

甾体激素类药物概述教学培训课件激素类药物的概述激素类药物的结构激素类药物的分类激素类药物的生物功能激素类药物的发展历程激素类药物为什么让人闻风丧胆？一、激素类药物的概述用还是不用？正确认识合理用药激素又称荷尔蒙Hormone一、激素类药物的概述产生荷尔蒙的细胞细胞膜附着着的感受器荷尔蒙血管血液质膜5甾体药物的基本骨架二、激素类药物的结构甾体基本骨架（R1、R2通常为甲基）巛田ABCD1234567891011121317161514六个手性中心环戊烷多氢菲二、激素类药物的结构甾体激素性激素肾上腺皮质激素雄性激素雌性激素雄性激素孕激素蛋白同化激素按药理作用分类三、激素类药物的分类甾体激素类药物雌甾烷雄甾烷孕甾烷（按化学结构分类）雌甾烷13-CH3雌二醇雌酮雌三醇10雄甾烷10-CH313-CH3羟甲烯龙司坦唑醇孕甾烷10-CH313-CH317-C2H5醋酸甲羟孕酮醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮四个环全部为反式稠合天然存在的甾体激素均为5-α系13生理功能激素类药物主要用于治疗内分泌失调引起的疾病。维持生命调节机体物质代谢细胞发育分化促进性器官发育，维持生殖四、激素类药物的生物功能20世纪30年代，从动物腺体中提取分离出天然甾体激素20世纪40年代，薯芋皂苷元问世，甾体合成化学迅速发展20世纪50-60年代，发明甾体避孕药，是人类生育控制的重大成就20世纪70年代，甾体激素全合成已实现工业化20世纪80年代，发现孕激素受体拮抗剂，抗孕激素药物迅速发展目前：数十种甾体激素药物收载入中国药典应用范围不断扩大到抗肿瘤，心血管，呼吸系统，计划生育等领域。14发展历程五、激素类药物的发展历程雄性激素和蛋白同化激素教学培训课件16雄性激素由睾丸间质细胞合成和分泌，少量由肾上腺皮质、卵巢和胎盘分泌，具有维持雄性生殖器生长、发育及成熟和刺激并维持第二性征的作用，同时具有蛋白同化活性蛋白同化激素–促进蛋白质合成，减少蛋白质分解，并促进肌肉发达，体重增加。促使钙、磷元素在骨组织中沉积，加速骨钙化，促进组织新生和肉芽形成，促使创伤和溃疡愈合以及降低血液胆固醇等生理作用。17雄性激素甲睾酮17α-甲基-17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮结构特点：以雄甾烷为母核△4-3-酮17β-OH一、雄性激素的结构18苯丙酸诺龙

羟甲烯龙

司坦唑醇同化激素：雄激素结构专属性强变动睾酮结构降低雄性活性，增加蛋白同化活性1，19-去甲基2，A环取代3，A环并环二、蛋白同化激素的结构19苯丙酸诺龙17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮-3-苯丙酸酯用途:为最早使用的同化激素有男性化倾向及肝脏毒性副作用同化激素二、蛋白同化激素的结构20（2）A环取代、A环并环羟甲烯龙司坦唑醇21对雄激素结构进行改造,蛋白同化作用↑雄性化作用↓蛋白同化作用与雄性化作用不能完全分开蛋白同化激素:蛋白同化作用明显大于雄性化作用

三、两种激素之间的关系理性选用拒绝滥用雌激素与抗雌激素教学培训课件抗雌激素物质是指在靶器官受体水平拮抗雌激素的药物，主要为雌激素受体拮抗剂。雌激素是促进雌性生殖器官的成熟和第二性征发育并维持其正常功能的一类激素

天然的雌激素有雌二醇、雌酮及雌三醇。合成的雌激素有苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇、炔雌醚、妊马雌酮等。甾体雌激素分类一、甾体雌激素

雌甾烷母核（18-甲基）A环芳构化结构特点：生理活性比＝1：0.1：0.03雌二醇雌三醇雌酮一、甾体雌激素26结构特点：以雌甾烷为母核A环芳构化3，17β-二醇雌二醇化学名称：雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇一、甾体雌激素27一、甾体雌激素雌二醇脱氢酶EstradiolEstriol16α-羟化酶雌二醇脱氢酶16α-羟化酶Estrone28雌二醇体内代谢失活途径16α-羟基化3,17位硫酸酯或葡萄糖醛酸酯活性强、作用维持时间短、口服无效一、甾体雌激素29雌激素的结构改造：1、延效：酯化和醚化，3和/或17位2、口服：17-α引入乙炔基，增加位阻一、甾体雌激素30延效：3和/或17位酯化和醚化前药原理苯甲酸雌二醇戊酸雌二醇环戊丙酸雌二醇一、甾体雌激素31口服：17α引入乙炔基雌炔醇口服活性是雌二醇的10~20倍一、甾体雌激素32延效、口服：

尼尔雌醇一、甾体雌激素炔雌醚构效关系1.与雌激素受体结合的结构要求：分子的两端有两个能与受体形成氢键的基团（如酮、酚、醇羟基），其间相距1.45nm。2.天然雌激素的共有结构是：A环为芳环、C10无角甲基、C3酚羟基和C17含氧功能基。3.17-羟基β-构型的活性高于α-构型。4.17α位引入甲基或乙炔基，效力增强且可口服。5.3或17位引入酯键有延长疗效的作用。一、甾体雌激素雌激素的副作用1.常见恶心、食欲不振，早晨较常见。从小剂量开时，逐渐增加剂量可减轻反应剂量过大会加速骨骺闭合，抑制青年患者的骨骼发育。2.大剂量服用雌激素超过一定时间，由于反馈作用，抑制性腺垂体释放促卵泡素，导致抑制排卵。3.长期大量应用可引起子宫内膜过度增生及子宫出血。一、甾体雌激素抗雌激素氯米酚：卵巢，治疗不孕症他莫昔酚：乳腺，用于治疗雌激素依赖型乳腺癌 雷洛昔芬：骨骼，治疗骨质疏松三苯乙烯类氯米酚他莫昔酚二、抗雌激素关爱女性定期体检孕激素教学培训课件孕激素类药物概述孕激素类药物分类典型药物结构改造孕激素是由卵泡排卵后黄体分泌的激素。妊娠3～4个月后，黄体逐渐萎缩而由胎盘分泌代之，直至分娩。孕激素对于宫内膜的分泌转化、退膜化过程、维持月经周期及保持妊娠等起着重要作用。与雌激素配伍用做口服避孕药

一、孕激素概述孕激素类药物分类衍生物17α-羟孕酮类19-去甲基睾酮衍生物二、孕激素类药物分类天然孕激素—黄体酮第一个口服有效的药物—炔孕酮三、典型药物天然孕激素黄体酮结构类型:孕甾烷类化学名：孕甾-4-烯-3,20-二酮作用特点:活性强、短效、口服无效失活的主要途径：–6位羟基化、4,5位双键氢化–3，20二酮被还原成二醇三、代表药物结构改造：2、6位引入甲基、卤素、双键（强效、口服）醋酸甲羟孕酮醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮四、结构改造17α－羟基衍生物——17位添加较长酯链，可延缓破坏，起到长效作用R=H，无活性R=COCH3，已酸羟孕酮活性较低R=COC5H11,已酸羟孕酮长效，一个月强效长效醋酸甲地孕酮药物特点：口服为黄体酮的75倍，注射为其50倍。19－去甲基睾酮衍生物炔孕酮妊娠素19—去甲基炔诺酮临床应用主要用于避孕、绝经期后替代治疗。功能性子宫出血：因黄体功能不足。所致子宫内膜不规则的成熟与脱落而引起子宫出血时，应用孕激素类可使子宫内膜协调一致地转为分泌期，故可维持正常的月经。痛经和子宫内膜异位症：可抑制排卵并减轻子宫痉挛性收缩从而止痛，也可使异位的子宫内膜退化。与雌激素制剂合用，疗效更好。先兆流产与习惯性流产：用于黄体功能不足所致的先兆流产与习惯性流产，孕激素类有时可以安胎，但对习惯性流产，疗效不确实。19-去甲睾酮类具雄激素作用，可使女性胎儿男性化，故不宜采用，黄体酮有时也可能引起生殖性畸形，须注意。子宫内膜腺癌、前列腺肥大和前列腺癌自我保护肾上腺皮质激素教学培训课件糖皮质激素盐皮质激素糖皮质激素的结构改造肾上腺分泌的生命必需的激素，称肾上腺皮质激素。

按生理作用分为两大类：糖皮质激素和盐皮质激素。

糖皮质激素作用：维持糖代谢，使蛋白质分解为肝糖，贮存在肝中，同时具有抗炎、抗内毒素、抗免疫、抗休克作用，有较弱的潴钠排钾作用。副作用：依赖性；肾上腺皮质功能衰退；水肿。一、糖皮质激素可的松氢化可的松结构特征：①孕甾烷母核②C3=O、△4,5共轭③17-β-醇酮侧链（17-β－羟甲基酮基）④17-α-OH⑤C11-OH或C11=O黄体酮特征反应:Felling试剂（碱性酒石酸铜）Tollens试剂（银氨络离子）红色盐皮质激素作用：维持盐代谢、潴Na+排K+，保持体内电解质平衡。活性较强的盐皮质素：

醛甾酮去氧皮甾酮二、盐皮质激素结构特征：

①孕甾烷母核②C3=O、△4,5共轭③17-β-醇酮侧链（17-β-羟甲基酮基）④无C17-α-OH,C11有氧或有C17-α-OH,C11无氧糖皮质激素的结构改造目的：①抗炎作用增加②局部抗炎作用增加③潴钠作用减弱（水肿副作用减弱）三、糖皮质激素的结构改造探索精神可的松引入△1,2：得到泼尼松（强的松），抗炎作用比可的松强4倍，副作用↓泼尼松可的松氢化可的松的结构改造：引入:①△1,2：氢化泼尼松（强的松龙）②△1,2、6-α-CH3：甲泼尼龙(甲基氢化泼尼松)③△1,2、16-α-OH、9-α-F：去炎松(曲安西龙)引入16-α-OH，抗炎活性↓，而有排Na作用引入9-α-F，抗炎活性↑↑，潴Na+↑④16、17位OH成缩酮，同时21-OH成酯:去炎舒松(曲安奈德)氢化泼尼松甲泼尼龙去炎松(曲安西龙)去炎舒松⑤去炎舒松引入6-α-F:氟轻松(抗炎活性↑↑，作用↑100倍,潴Na+↑↑)⑥△1,2、9-α-F、16-α-CH3：地塞米松（作用↑30～40倍，潴Na+↓↓）⑦△1,2、9-α-F、16-β-CH3：倍他米松（作用比地塞米松强2.5倍）⑧布地奈德：无F取代，副作用↓↓；局部应用：治疗牛皮癣;