钙剂安全性幻灯

钙剂安全性解析主要内容媒体报道引发钙剂安全性的思考钙剂补充与心血管疾病风险—文献解读钙剂补充与肾脏结石风险—文献解读钙剂补充有益于降低心血管疾病风险钙剂补充有益于降低肾结石风险主要内容媒体报道引发钙剂安全性的思考钙剂补充与心血管疾病风险—文献解读钙剂补充与肾脏结石风险—文献解读钙剂补充有益于降低心血管疾病风险钙剂补充有益于降低肾结石风险据中国之声《新闻纵横》报道，最近有一项调查显示，在国内，接近九成的家长会接受医生的建议，在宝宝六个月之前就开始给孩子补钙。也就是说在医生眼中，中国几乎所有的孩子都缺钙，该报道一处，引发媒体竞相追踪转载，可谓一石激起千层浪媒体报道引发的思考全民补钙补钙会引发不良反应？全民补钙是喜是忧？全民补钙真的需要吗？全民补钙背后“缺钙”还是“缺德”钙剂补充引发的不良反应与担心增加肾结石风险？……增加心血管风险？

有研究表明，钙剂补充增加心血管和肾结石发生风险钙剂补充2.Bollandetal.BMJ2010;341:c3691.(29July.)1.Bolland,etal.MJBMJ2008;336:262-6.3.Bollandetal.BMJ.2011Apr19;342:d2040.doi:10.1136/bmj.d2040.4.NEnglJMed2006;354:669-83安全性13%采用“calciumcarbonate”为主题词搜索的文献共4431篇，钙剂安全性的文献共575篇,占13%钙剂安全性相关文献分析钙剂与心血管疾病风险相关文献分析临床研究24%荟萃分析1%钙剂与心血管疾病风险相关文献分析钙剂与肾结石相关文献分析临床研究6%钙剂与肾结石相关文献分析主要内容媒体报道引发钙剂安全性的思考钙剂补充与心血管疾病风险—文献解读钙剂补充与肾脏结石风险—文献解读钙剂补充有益于降低心血管疾病风险钙剂补充有益于降低肾结石风险2008年，Bolland等在《英国医学杂志》上发表研究2010年7月，Bolland等再次在《英国医学杂志》上发表荟萃分析“绝经期妇女补充钙剂与心血管疾病发生率上升有关”“补钙但未补充维生素D的治疗方法与心肌梗死风险增加相关，风险增加30%”2.Bollandetal.BMJ2010;341:c3691.(29July.)1.Bolland,etal.MJBMJ2008;336:262-6.钙剂补充增加心血管疾病风险?—报道解读2011年4月，Bolland等再次在《英国医学杂志》上发表研究“补钙(联合或不联合维生素D)增加心血管风险”3.Bollandetal.BMJ.2011Apr19;342:d2040.doi:10.1136/bmj.d2040.研究介绍(一)随机,安慰剂对照研究1471例绝经妇女(平均年龄74岁),732例患者随机分配到钙剂补充组(柠檬酸钙,含钙元素1g),739例分配到安慰剂组每6个月随访一次,随访5年Bolland,etal.MJBMJ2008;336:262-6.研究介绍(二)Bollandetal.BMJ2010;341:c3691.(29July.)评估骨质疏松及其风险人群,单纯补充钙剂(不含维生素D)后心血管事件风险入选分析的研究试验要求：随机、安慰剂对照,钙剂中元素钙的剂量≥500mg且不含维生素D,至少有100名受试者,平均年龄40岁以上以及试验期限需超过一年排除联合补充钙和维生素D,或采用了膳食干预的研究主要终点包括首次心梗、卒中或猝死发生的时间专家评论1:心梗的组间比较存在偏倚

BessDawson-Hughes教授等1.BMJ2010;341:c49933.Wangetal.AnnInternMed2010;152:315-232.GrantAM,etal.Lancet2005;365:1621-8Bolland等的荟萃分析过多依赖RECORD研究中未发表的心血管事件数据,该荟萃分析中超过一半以上数据来自RECORD研究RECORD研究数据是根据健康问卷获得的。心梗不是研究的终点且未经验证,受试者的人数和临床特征无法准确的获知Wang等于2010年发表的荟萃分析显示,补充钙剂对心血管有轻微的作用,而维生素D中度或大剂量单用或联合钙剂能降低心血管风险,该荟萃没有包含RECORD研究,正是因为该研究没有公开发表心血管疾病相关数据2.HsiaJ,Circulation2007;115:846-541.Bollandetal.BMJ2010;341:c3691.(29July.)专家评论2:无确凿证据表明补钙增加风险

GerardoHeiss教授等3.BMJ2010;341:c4995荟萃分析的结果与WHI研究(Women’sHealthInitiative)做了对比,WHI研究中,心血管事件为特定终点。通过前瞻性收集和校正了冠脉重建、心绞痛、卒中和TIA数据,钙剂/维生素D对亚组心梗风险没有影响Bolland等亚组分析数据类似于WHI研究中观察的数据,1400例WHI受试者年龄70-79岁,BMI<30,每日总钙摄入量<800mg。随访间发生64例心梗,

89例冠心病事件(心梗或冠心病死亡);与安慰剂相比,HR=0.90(95%CI0.55-1.48;P=0.68)和0.94(0.62-1.43;P=0.78)1,2均无统计学显著性,详细的亚组分析显示:无确凿证据表明补充钙剂增加冠心病事件风险专家评论3：入选研究说服力弱BEChristopherNordin教授1.Bollandetal.BMJ2010;341:c3691.(29July.)2.GrantAM,etal.Lancet2005;365:1621-83.PrinceRL,etal.ArchInternMed2006;166:869-754.Bolland,etal.MJBMJ2008;336:262-6.5.LappeJM,etal.BMJ2008;336:46.LewisJRetal.JBoneMinRes2010;doi:10.1002/jbmr.1767.BMJ2010;341:c4997BEChristopherNordin教授认为该荟萃分析实际上是已发表的研究的综述,且引用了很多没有公开发表数据该荟萃分析包含15个研究，其中只有5个研究是患者级别的,这5个研究均没有显示钙剂和安慰剂之间的统计学差异,但是当他们合并时相对心梗风险为1.31(1.02to1.67)(P=0.035)，具有统计学显著性专家评论4：未应用推荐的钙剂处方

MatthewLGrove教授1.BollandMJ,etal.BMJ2010;341:c3691.(29July.)2.BollandMJ,etal.BMJ2008;336:262-63.NorthofTyneOsteoporosisTreatmentGuidelines4.BMJ2010;341:c5003多数骨质疏松治疗指南推荐常规的钙剂和维生素D同时补充Bolland等在荟萃中纳入了他们2008发表的关于补充钙剂与心血管风险的研究来支持他们最初的结论,排除了钙剂和维生素D补充的研究,彻底限制了研究的实用性研究介绍(三)Bollandetal.BMJ.2011Apr19;342:d2040.doi:10.1136/bmj.d2040.使用女性健康行动钙/维生素D补充研究(WHICaD研究)数据库，按研究对象随机化时钙剂使用情况对WHICaD研究数据进行重新分析，评估绝经后妇女补充钙和维生素D对心血管风险的影响主要终点包括四类心血管事件风险：心梗、冠状动脉血运重建、冠心病或卒中源性死亡WHICaD研究纳入36282例50-79岁绝经后妇女，予以安慰剂或钙(1g/d)联合维生素D(400IU/d),随访时间为7年，该研究结果认为：对于总体状况健康的绝经后妇女，补钙和维生素D超过7年，不升高也不降低冠脉和脑血管风险研究介绍(三)Bollandetal.BMJ.2011Apr19;342:d2040.doi:10.1136/bmj.d2040.WHICaD研究数据库按研究对象随机化时钙剂使用情况对WHICaD研究数据进行重新分析与安慰剂对照组相比，补钙和维生素D的人群心血管风险无显著改变随机化时已自行补钙的人群(54%)随机化时未自行补钙的人群(46%)与安慰剂对照组相比，补钙和维生素D的人群心血管风险中度增加，风险比为1.13-1.22加入2项安慰剂对照研究进行荟萃分析加入8项安慰剂对照研究，并从中筛选出28072例可获得完整研究数据的研究对象进行荟萃分析钙和维生素D联合使用增加心梗、卒中以及心梗或卒中复合风险，相对风险分别为1.21、1.20和1.16补钙(联合或不联合维生素D)增加心梗以及心梗或卒中复合风险，相对风险分别为1.24和1.15AbrahamsenB,SahotaO.BMJ.2011,Apr19;342:d2080.doi:10.1136/bmj.d2080.

专家评论:尚无定论，争议仍将继续

AbrahamsenB&SahotaO.教授该研究简单地将那些自行服用钙和维生素D补充剂的人群从队列中摘除，造成了不平等的随机化，导致结果难以解释补钙联合维生素D对接受双膦酸盐治疗的骨质疏松患者具有“令人放心”的心血管安全性单就补钙联合维生素D对心血管安全性而言，由于不同研究在研究设计和心血管事件判定方面存在局限性，故目前尚无完全明确两者之间的关系，对于这一问题的争议仍将继续小结Bolland等的研究和荟萃分析存在多方面的局限,无法说明钙剂补充增加心血管事件风险主要内容媒体报道引发钙剂安全性的思考钙剂补充与心血管疾病风险—文献解读钙剂补充与肾脏结石风险—文献解读钙剂补充有益于降低心血管疾病风险钙剂补充有益于降低肾结石风险钙剂补充增加肾结石风险?——文献解读1997年，CurhanGC等在《AnnalsofInternalMedicine》上发表研究钙剂补充连同低草酸盐摄入增加肾结石风险CurhanGC,etal.AnnInternMed,1997,126(7):497-504.

研究介绍91731例女性(年龄34-59岁，无肾结石病史)，分组给予饮食钙和其它营养素

每4年随访一次,随访12年CurhanGC,etal.AnnInternMed,1997,126(7):497-504.

导致肾结石的主要原因是尿中草酸盐含量过度，钙剂在连同饮食前提下，能在肠道中结合草酸盐并抑制其吸收，从而降低尿中草酸盐负担。该文献将钙剂连同低草酸盐摄入抑制了钙剂的作用。HeaneyRP.JAmCollNutr,2008;27(5):519-27.主要内容媒体报道引发钙剂安全性的思考钙剂补充与心血管疾病风险—文献解读钙剂补充与肾脏结石风险—文献解读钙剂补充有益于降低心血管疾病风险钙剂补充有益于降低肾结石风险高血压,动脉粥样硬化与心血管事件的关系动脉粥样硬化心梗/心绞痛缺血性卒中出血性卒中高血压内科学第7版：251-302血脂异常

血清总胆固醇HDL水平LDL水平钙动脉粥样硬化改善补钙抑制动脉粥样硬化(AS)孙春龄等，医学研究通讯2001年第30卷第7期：40-42血脂异常HowardHTHsuetal.LipidsinHealthandDisease2006,5:16doi:10.1186/1476-511X-5-16JordeR,etal.Hypertension.1999,34(3):484-90.Reidetal.AmericanJournalofMedicine,2002,112(5):343-347*scamdimaviansinvastatinsurrivalstudygroup(1994),lancet,344(8934):1383-1389动物(兔)研究显示

补钙有助于降低血清总胆固醇HowardHTHsuetal.LipidsinHealthandDisease2006,5:16doi:10.1186/1476-511X-5-16P<0.01P<0.001新西兰怀特雄性兔被给予致动脉粥样硬化饮食,包含0.5%胆固醇和2%花生油，正常饮食钙含量是1%评估钙补充和钙摄入不足对动脉粥样硬化相关的动脉钙化的影响(钙摄入不足)(正常钙摄入)(正常钙摄入)(高钙摄入)2.5个月钙摄入治疗4个月钙摄入治疗补钙升高HDL-胆固醇水平血清血清HDL-胆固醇(mmol/L)223例绝经后女性，年龄72±4岁，随机接受钙(1g/d,n=111)或安慰剂12个月ReidRI,etal.AmJMed,2003;112:343-347.钙剂补充升高HDL水平为期1年，随机、对照临床研究方法223例绝经后妇女(平均年龄72±4岁)随机分组后分别接受钙剂补充(1000mg/d,n=111)或安慰剂(n=112)分别于基线、第2月、6月、12月检测空腹血清脂浓度，包括高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)

结果钙剂补充组HDL水平显著升高7%HDL/LDL比值也显著升高(0.05;P=0.001)

同时发现心血管不良事件发生率下降20%-30%Reidetal.AmericanJournalofMedicine,2002,112(5):343-347钙+维生素D有效降低LDL水平63例肥胖或过肥胖女性随机接受钙+维生素D(0.6g元素钙+200IU维生素D/d)或安慰剂,平均随访15周GenevieveCM,etal.AmJClinNutr,2007;85:54-9.安慰剂组钙+维生素D组-0.41-0.18P<0.001LDL(mmo/L)0.511.52.02.5风险比(95%CI)0.41(0.16,1.05)03.0卒中死亡率低钙摄入(406mg/d)组风险更低57年研究表明，儿童时期钙摄入量高

可显著降低卒中死亡率这是一项为期57年的研究，1937-1939期间共4999名英格兰和苏格兰儿童入组，其中4374名儿童成功登记，1948.1-2005.6期间进行追踪调查，主要研究终点为冠心病和卒中，探讨儿童时期奶制品、钙的摄取与成人冠心病、卒中和全因死亡率之间的联系JCvanderPols,DGunnell,GMWilliams,etal.Heart2009;95:1600–1606.高钙摄入(743mg/d)组风险更低P=0.040.511.52.02.5风险比(95%CI)0.77(0.61,0.98)03.0全因死亡率低钙摄入(406mg/d)组风险更低57年研究表明，儿童时期钙摄入量高

可降低全因死亡率这是一项为期57年的研究，1937-1939期间共4999名英格兰和苏格兰儿童入组，其中4374名儿童成功登记，1948.1-2005.6期间进行追踪调查，主要研究终点为冠心病和卒中，探讨儿童时期奶制品、钙的摄取与成人冠心病、卒中和全因死亡率之间的联系JCvanderPols,DGunnell,GMWilliams,etal.Heart2009;95:1600–1606.高钙摄入(743mg/d)组风险更低P=0.050.511.52.02.5风险比(95%CI)0.919(0.737,1.146)0.551(0.254,1.196)03.0所有受试者既往有糖尿病者钙剂补充组风险更低安慰剂组风险更低0.669(0.423,1.059)0.931(0.720,1.204)既往有ASVD者钙剂补充不增加老年妇女的

动脉粥样硬化性血管疾病风险ASVD:atheroscleroticvasculardisease,动脉粥样硬化性血管疾病这是对一项为期5年的随机对照研究随访4.5年的结果，纳入1460名老年妇女，平均年龄为75.1±2.7岁，随机接受碳酸钙1200mg/d或安慰剂5年，评估钙剂补充对动脉粥样硬化性血管疾病的住院和死亡风险的影响JoshuaRLewis,etal.JournalofBoneandMineralResearch.2011;26(1):35-41.9.5年：ASVD引起的住院或死亡风险比服用心血管药物者0.511.52.02.5风险比(95%CI)0.938(0.690,1.275)0.459(0.181,1.166)03.0所有受试者既往有糖尿病者钙剂补充组风险更低安慰剂组风险更低0.438(0.246,0.781)0.914(0.647,1.292)既往有ASVD者钙剂补充显著降低动脉粥样硬化性血管疾病患者的住院和死亡风险这是对一项为期5年的随机对照研究随访4.5年的结果，纳入1460名老年妇女，平均年龄为75.1±2.7岁，随机接受碳酸钙1200mg/d或安慰剂5年，评估钙剂补充对动脉粥样硬化性血管疾病的住院和死亡风险的影响JoshuaRLewis,etal.JournalofBoneandMineralResearch.2011;26(1):35-41.5年：ASVD引起的住院或死亡风险比服用心血管药物者P=0.005钙剂补充显著降低老年妇女的心衰死亡率JoshuaRLewis,etal.JournalofBoneandMineralResearch.2011;26(1):35-41.P=0.0409.5年随访的心衰死亡率(%)对照组碳酸钙1200mg/d组这是对一项为期5年的随机对照研究随访4.5年的结果，纳入1460名老年妇女，平均年龄为75.1±2.7岁，随机接受碳酸钙1200mg/d或安慰剂5年，评估钙剂补充对动脉粥样硬化性血管疾病的住院和死亡风险的影响0.511.52.02.5风险比(95%CI)0.82(0.67,1.01)0.71(0.42,1.22)03.0心梗、卒中或死亡诊断为冠心病补充钙和维生素D≤90天组风险更低0.73(0.34,1.60)0.79(0.52,1.18)心梗长期补充钙和维生素D对心血管疾病

预后或死亡无不良影响这是一项观察队列研究，数据源于英国医生独立网络数据库(DIN-LINK)初级护理电子记录，纳入9910名在2000-2005年间补充过钙和维生素D的60-89岁的妇女，主要研究终点为入组2年后首次发生心梗(MI)、卒中或死亡，评估补充钙剂及维生素D对老年妇女心血管疾病预后及死亡的长期累积作用卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)

0.86(0.68,1.08)死亡补充钙和维生素D＞600天组风险更低SunilM.Shah,IainM.Carey,TessHarris,etal.Pharmacoepidemiologyanddrugsafety.2010;19:59-64.钙对血脂异常有改善作用降低血清总胆固醇降低LDL水平增高HDL水平从而发挥抗动脉粥样硬化的作用，有益于防治心血管疾病小结主要内容媒体报道引发钙剂安全性的思考钙剂补充与心血管疾病风险—文献解读钙剂补充与肾脏结石风险—文献解读钙剂补充有益于降低心血管疾病风险钙剂补充有益于降低肾结石风险64.032.016.08.04.02.01.00.50.25120140160170110150130脑卒中发病率(95%CI)2561286432168421012014016018064.032.016.08.04.02.01.00.50.25冠心病发病率(95%CI)120140160110150130170冠心病死亡率(95%CI)心脑血管疾病事件与收缩压正水平密切相关收缩压(mmHg)收缩压(mmHg)25612864321684210120140160180脑卒中死亡率(95%CI)1.JournalofHypertension2003,21:707-716.2.Lancet,2002,360:1903-13收缩压(mmHg)收缩压(mmHg)≥70岁60-69岁＜60岁80-89岁70-79岁60-69岁50-59岁≥70岁60-69岁＜60岁40-49岁80-89岁70-79岁60-69岁50-59岁治疗组间的血压差异与卒中、CHD、主要CVD事件、CVD死亡及总死亡率风险的差异直接相关Lancet2003;362:1527-350-5-10-15-20-25-30卒中CHD心衰总死亡23%5%16%4%－4/3mmHgN＝20888主要CV事件15%降压治疗的心脑获益明显钙摄入量与年龄相关性收缩期高血压呈负相关(P<0.01)每日钙摄入量与年龄相关性收缩压的影响钙摄入量<500mg/d500-1200mg/d>1200mg/d1101201301401502030405060708090年龄(岁)收缩压(mmHg)补钙降低年龄相关的高血压风险

－美国第三次国家健康和营养调查研究(NHANESIII)HajjarIM,etal.ArchInternMed.,2001,161(4):589-93MichaelB.etal.JournaloftheAmericanCollegeofNutrition,Vol.20,No.5,428S–435S(2001)血管平滑肌细胞饮食钙1,25-(OH)2-DCa2+Ca2+

血管阻力血压⊕Θ饮食钙摄入能降低血压1,25-(OH)2-D能促进Ca2+内流入平滑肌细胞,增加血管阻力使血压升高饮食钙的摄入可以抑制这一作用高钙饮食较低钙饮食更能降低血压90.482.2P<0.00185.581.7P<0.003P=0.03这是一项为期16周高低钙饮食结果，纳入50名肥胖人群，年龄为22±55岁，随机接受高钙饮食(1200-1300mg/d)和低钙饮食(<500mg/d)，评估高低钙剂对血压的影响血压(mmHg)血压(mmHg)TorresMR,etal.IntJClinPract,2010;64(8):1076-83.左图：高钙饮食右图：低钙饮食适量钙摄入可降低青少年人群的血压

亚组分析SBP(*P=0.03)DBP(*P=0.002)高(0.093-0.217)中(0.069-0.091)低(0.024-0.067)钙摄入(三分位)(g/MJ*)40-2-4-62血压改变值(mmHg)不同基础的钙摄入对青少年平均血压的影响JamesHDetal.AmJClinNutr1998;68:648-55随机、双盲、交叉、安慰剂对照116位美国黑人青少年，平均年龄15.8岁,给予钙剂(含1.5g钙元素)和安慰剂8周评估钙的摄入对血压的影响*P值均为第2、4、8周血压的平均值与基线的比较*MJ：热量单位，兆焦耳孕期补钙降低妊高症的风险0.580.470.38孕期补钙对妊娠高血压的影响相对危险度RR补钙组(所有人群)(10个研究,N=6634)补钙组(妊高症高危人群)(4个研究,N=327)补钙组(基础低钙摄入人群)(5个研究,N=1582)*P=0.0006*P=0.04*P=0.0003随机，安慰剂对照研究入选研究的妊娠妇女每天至少补充1g钙元素分别在3类妊娠妇女人群中,钙剂的补充与安慰剂比较对妊娠高血压发生风险的影响的评估*P均为与安慰剂比较CochraneDatabaseSystRev.2002;(1):CD001059.cochrane荟萃分析显示：

孕期补钙显著降低妊娠期高血压的发生风险HofmeyrGJ,etal.CochraneDatabaseSystRev.

2010;(8):CD001059.

荟萃分析共入选13项高质量的研究，总计15,730例孕妇，对其中12项研究共15,470例孕妇补钙对妊娠期高血压风险的影响进行分析。研究中，绝大多数（n=10,678）孕妇的饮食钙摄入量不足，大多数研究中钙补充剂量为1.5-2g/d结果显示，孕期补钙组妇女妊娠期高血压发生风险显著降低风险降低35%cochrane荟萃分析显示：

孕期补钙显著降低子代高血压风险HofmeyrGJ,etal.CochraneDatabaseSystRev.

2010;(8):CD001059.

孕期补钙对子代收缩压的影响

荟萃分析共入选13项高质量的研究，总计15,730例孕妇，对其中1项研究共514例儿童的收缩压与母体孕期补钙的关系进行分析。绝大多数(n=10,678)孕妇的基线饮食钙摄入量不足，大多数研究中钙补充剂量为1.5-2g/d结果显示，孕期补钙组妇女子代高血压(收缩压大于95百分位）的风险显著降低降低41%孕期补钙显著降低新生儿死亡发生率5110项RCT研究的荟萃分析，发展中国家数据Imdadetal.BMCPublicHealth2011,11(Suppl3):S18缺钙对特定人群血压影响的可能机制孕妇激素水平的改变青少年迅速发育机体相对缺钙甲状旁腺激素，肾素血管平滑肌细胞内钙，血管收缩，血压补钙纠正这一过程CochraneDatabaseSystRev.2002;(1):CD001059.目前观点：

特定人群中补充钙剂有利于降低血压低钙摄入人群生长发育期的青少年妊娠期的妇女其他一些特定遗传背景的人群(如黑人)1.大型研究显示补钙不增加心血管疾病风险2.正在补钙的人群不必中断,与健康服务者讨论钙剂的使用3.与健康服务者一起讨论个体补钙的合适剂量4.研究证实为预防骨折需摄入足量的钙和维生素D5.老年人和肾功能损害者补钙可能有较高的心血管疾病风险(ASBMR)美国骨骼与矿物质研究协会

关于补钙的潜在心血管风险的声明

(2010.8.12)主要内容媒体报道引发钙剂安全性的思考钙剂补充与心血管疾病风险—文献解读钙剂补充与肾脏结石风险—文献解读钙剂补充有益于降低心血管疾病风险钙剂补充有益于降低肾结石风险钙摄入不会增加肾结石风险Heaney系统性回顾分析了自1950-2004年的女性肾结石风险：大部分的研究结果显示摄入高钙并不会增加肾结石的风险(无论是从饮食上或是营养补充剂上摄取)相反，大量证据表明，钙的摄入量与结石风险成反比HeaneyRP.JAmCollNutr.2008Oct;27(5):519-27.预防肾结石,不需限制钙摄入1肾结石形成是机体钙代谢异常的结果，其主要成分是草酸钙和磷酸钙，与补钙无直接相关钙在肠道中结合草酸盐可减少后者的吸收，降低肾结石风险1.PhillipM.Hall,etClevelandClinicjournalofmedicinevolume69.11.2002;2.MeschiT,etal.UrolClinNorthAm.2011;38(3):313-20.高钙摄入降低肾结石发生风险钙摄入量(mg/d)33.432.632.331.731.1肾石发生率自1986年20年来对9704名绝经后女性肾结石进行研究SorensenMD,etal.JUrol,2012;187(4