新型医药中间体依地普仑技术报告

新型医药中间体产品开发技术报告河北天亚科技有限公司一、项目研究的必要性草酸（S）-依地普伦（escitalopram，Lexapro）又称草酸艾司西酞普兰，为西5-HTLundbeckForestLaboratories20023158FDA，1Lexapro20022002003进入世界排名的第三十四位。据了解,目前国内基本没有自主研制的抗抑郁药专利药物,国内抗抑郁药生2004保护问题,经查阅无中国专利,即该药不存在国内外专利和行政保护情况。目中高端的国内药品市场中占据一定份额。本课题旨在研究用廉价无污染的催化剂合环，解决污染问题。采用新的拆分工艺和价廉的拆分剂，提高拆分收率，突破拆分收率低的技术瓶颈，降低成本。简化工艺操作，提高工业生产的可操作性。它的研发成功可推动草酸（S）-依地普伦替代进口，降低抗抑郁药的价格。（S）-依地普伦制备研究1、工艺路线的确定依现有文献报道，依地普仑消旋体的合成路线大致有三条，如下：第一条合成路线：

LiAlH4

BrOH OMeO60%H3PO4OH OMeOOOMeF Br Et2O F OOMeDMF

NC],NaCN

FOONOONNaH,DMSO2.NaMeSOMe3.DMSO3.DMSOClNF F第二条合成路线：FBrNC CH2OHFBrONC O Cl NOO Mg,THF,N2

Mg,N2

,THFFONNC CH2OH NCONOH NF FO此路线各步反应较易操作，原料易得，收率也较高。第三条合成路线：OOHO2CO

t-BuOHTsCl,3daysO

t-BuO2C

F BrO Cl Mg,N2,THFONt-BuO2CON

NCHBr,DMF,SOCl2NaOHOONF F综合分析上述文献特点，综合考虑制备成本等因素，经试验摸索，我们采取以下工艺路线：以5-氰基苯酞为原料，分别与对溴氟苯、3-二甲氨基丙基氯进行两步格氏3345，1。工艺路线：NCCHOH2NCCHOH2OONCO+O Br2 FCHOH2OHCHOH2OHNCl 拆分剂NFNC工艺流程图

3CHOH2OHCHOH2OHON N催化剂FF4 1化合物2制备工艺流程图：对溴氟苯对溴氟苯四氢呋喃室温搅拌溶液对溴氟苯格氏试镁屑5-氰基苯酞室温搅拌2THF溶液四氢呋喃3-二甲氨基丙基氯3-二甲氨基丙基氯四氢呋喃回流室温搅拌镁屑3-二甲氨基丙基氯格氏试剂EtOAc1.2.HO;2萃取室温搅拌室温搅拌化合物2四氢呋喃溶液浓缩碱油状物搅拌过滤3.HBr解盐异丙醇3回流拆分剂水NaHCO异丙醇3搅拌化合物4的拆分剂盐抽滤冷却萃取干燥浓缩4EtOAc化合物1制备工艺流程图:4催化剂二氯甲烷搅拌洗涤干燥三乙胺过滤1浓缩简单工艺过程与工艺条件的优化MgTHF5-2323-THF33NaOH3286%。53-二甲基氨基丙基氯的最佳投料比（1验结果显示：最佳投料比为：n(5-氰基苯酞):n(对溴氟苯):n（3-二甲基氨基丙基氯）1:1.2:1。表1最佳投料比考察序号 n(5-氰基苯):n(对溴氟二甲基氨基丙基）化合物3收/%11:1:17521:1.1:18131:1.2:18641:1.3：1865854333425%。对拆分剂的种类作了研究（2（+-D-昂贵得多，因此，新拆分剂现出成本低的优势。2拆分剂的选择序号拆分剂化合物4的收率/%光学纯度/%1（+）-D-二对甲基苯甲酰酒石酸252新拆分剂25993（+）-酒石酸15991在CHCl与三乙胺存在下，化合物4与合环催化剂在较低温度下反应，用2 25%NaOH溶液、饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到黄色油状物，真空精馏，得到纯品，收率95%，纯度>98.5%，光学纯度达99%以上。对合环催化剂进行了筛选（3。结果显示：新催化剂收率高，为最优。并了成本。表3催化剂的筛选序号催化剂收率/%1磷酸822磷酸二氢钾803新催化剂954PCl5785对甲苯磺酸88催化剂用量的选择（表4。结果显示，n(化合物4):n(新催化剂)=1:1时效果最好，催化剂量减少，收率降低，用量增加，效果不明显。表4催化剂用量的选择序号n(化合物4):n(新催化剂)收率/%11:195294390光学纯度测定方法在相同实验条件下，分别测定左依地普仑标准品与样品的旋光度，按下式计算：中间试验

[α]D（样品）[α]D（标品）

*100%2010年5月1日至6月1日进行了200L测试，从最终结果看，产品收率和产品质量达到了预期目的。质量要求。测定结果见“质量检测报告”。经济评价按中试生产规模600公斤/年计，年产值1380万元，年利税795万元。见效益分析报告环保要求左依地普仑整个生产过程中，无废气产生。左依地普仑整个生产过程中，产