生物制药工艺基本知识

目录1.生物制药的概述和研究范围2.生物制药的来源和种类3.生物制药技术进展生物制药的概念和内容生物制药是指利用生物体与生物过程生产药物的技术。生物制药工艺是一门讲述生物药物，尤其是生物工程相关药物的研制原理、生产工艺及分离纯化技术的应用课程。生物制药工艺包括上游工艺、下游工艺和制剂工艺过程上游工艺以生物材料为中心，包括基因分子操作与重组、固定化、细胞融合等技术。下游工艺以生物药物后处理为中心，包括细胞大规模培养、生物制药提取纯化及质量控制等。生物制药——是利用生物体、生物组织或其成分，综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗制品。广义的生物制药——包括从动物、植物、生物等生物体重制取的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物。主要包括抗生素、生化药物、生物制品等。抗生素：微生物的次级代谢产物，通过发酵生产，在低浓度下能选择性的抑制其他物种的生物机能。生化药物：从生物体内分离纯化出的生理活性物质，其有调节人体生理机能的作用。生物制品：①用基因工程、细胞工程、发酵工程等生物学技术制成的免疫制剂或生物活性的制剂。可用于疾病的预防、诊断和治疗。②根据生物制品的用途可分为预防用生物制品、治疗用生物制品和诊断用生物制品三大类。预防用生物制品均用于传染病的预防。包括疫苗、类毒素和γ-球蛋白三类治疗用生物制品包括血液制剂、免疫制剂如干扰素。诊断用生物制品大多用于检测相应的抗原、抗体或机体免疫状态、属于免疫学方法诊断。包括诊断血清、诊断抗原等。一、生物药物的来源天然的生物材料（动物、植物、微生物、海洋生物）人工制备的生物原料（工程菌，工程细胞及转基因的动植物）（1）动物脏器（2）血液、分泌物和其他代谢产物（3）海洋生物（4）植物（5）微生物二、生物制药的研究内容天然生物材料的提取制药发酵工程制药酶工程制药细胞工程制药基因工程制药天然药物提取制药用现代生物技术直接从生物体分离制备的药物。主要为生化药物包括氨基酸、多肽、蛋白质、多糖、核酸、脂肪、维生素和激素等。来源于生物体，是人体的基本生化成分，高效、合理、毒副作用小。Ⅱ、发酵工程制药发酵工程制药是指利用微生物代谢过程生产药物的技术此类药物有抗生素。维生素、氨基酸、核酸有关物质、有机酸、辅酸、酶抑制剂、激素、免疫调节物质以及其他生物活性物质。主要研究微生物菌种和改良、发酵工艺的研究、产品后处理及分离纯化等问题。当今重组DNA技术在微生物菌种改良中起着越来越重要的作用Ⅲ、酶工程制药酶工程制药是将酶或活细胞固定化后用于药品生产的技术。它除了能全程合成药物分子外，还能用于生物的转化、如我国成功的利用微生物两步转化法生产维生素C。主要研究酶的来源、酶（或细胞）固定化、酶反应器及相应操作条件等。酶工程生产药物具有生产工艺结构紧凑、目的产物产量高、生产回收容易、可重复生产等优点。酶工程作为发酵工程的替代者，其应用具有广阔的前景。Ⅳ、细胞工程制药细胞工程制药是利用动、植物细胞培养生产药物的技术。利用动物细胞培养可生产人类生理活性因子、疫苗、单克隆抗体等产品。利用植物细胞培养可大量生产经济价值较高的植物有效成分，也可生产人活性因子、疫苗等重组DNA产品。主要研究重组DNA技术构建能高效生产药物的动、植物细胞株系或构建能生产原植物中没有的新结构的植物细胞系、培养条件的优化以及产物的分离纯化等问题。Ⅴ、基因工程制药基因工程制药是指利用重组DNA技术生产蛋白质或多肽类药物。这些药物常是一些人体内的活性因子，如干扰素、胰岛素、白细胞介素2、EPO等。主要研究相应基因的鉴定、克隆、基因载体的构建与导入、目的产物的表达及分离纯化等问题。现在正兴起的基因治疗是这一技术的一个新领域。三、生物药物的分类生物药物的分类方法有三种：

❶按药物的化学本质和特性分类❷按原料来源分类❸按生理功能和临床用途分类❶按药物的化学本质和特性分类a、氨基酸类及其衍生物氨基酸类药物使用量大，全世界每年总产量已达百万吨。主要生产品种有谷氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、精氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸和色氨酸。谷氨酸生产量最大，占总氨基酸总产量的80%。b、多肽和蛋白质类激素、免疫球蛋白和细胞生长因子。应用于临床的蛋白质和多肽已有19种；人胰岛素（用于糖尿病的治疗）、人生长激素（用于儿童生长激素缺乏症的治疗）、生长因子（用于儿童生长激素缺乏症的治疗）、组织血纤维蛋白酶（用于急性心肌梗塞的治疗）等。c、酶与辅酶类药物助消化酶类消炎酶类心血管疾病治疗酶类抗肿瘤酶类其他酶类：超氧化物歧化酶（SOD）用于治疗类风湿性关节炎和放射病等。辅酶类药物：辅酶Ⅰ（NDA）、辅酶Ⅱ（NDAP）、黄素单核甘酸（FMN）、黄素腺嘌呤二核苷酸（FDA）、辅酶Q10、辅酶A等已广泛用于肝病和冠心病的治疗。d、核酸类及其衍生物核酸类多聚核苷酸核苷、核苷酸及其衍生物e、多糖类药物多糖类药物来源广泛，他们有抗凝、降血脂、抗病毒、抗肿瘤、增强免疫功能和抗衰老等多方面的生理活性这类药物有肝素、硫酸软膏素A、透明质酸、壳聚糖，取自海洋生物的刺身多糖抗肿瘤、抗病毒等）。取自真菌的银耳多糖、灵芝多糖、茯苓多糖、香菇多糖等。f、脂类药物脂类药物包括许多非水溶性的但能溶于有机溶剂的小分子生理活性物质，有以下几类：磷脂类多价不饱和脂肪酸（PUFA）和前列腺胆酸类固醇类g、细胞因子药物a)细胞因子维持机体的生理平衡，抵御病原微生物的侵蚀，防止肿瘤的发生，机体的许多细胞，特别是免疫细胞合成和分泌许多种微量的多肽类因子。b)作用他们在细胞之间传递信息，调节细胞的生理过程，提高机体的免疫力，在异常情况下也有可能引起发烧，炎症，休克，等病理过程。已发现细胞因子有上有上百种。包括淋巴单细胞产生的淋巴因子，单核细胞产生的单核因子，各种生长因子等。主要有白细胞介素，干扰素集落刺激因子，肿瘤坏死因子，细胞生成素。白细胞介素是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子，由于最初是由白细胞产生又在白细胞间发挥作用，所以由此得名。白细胞介素是非常重要的细胞因子家族，现在得到的承认的成员已达15个，它们在免疫细胞的成熟活化，增值和免疫调节等一系列过程中均发挥重要作用，此外它们还参与机体的多种生理及病理反应。干扰素干扰素是一种光谱抗菌剂，并不直接杀伤或抑制病毒，而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制病毒的复制，同时还可增加自然杀伤细胞，巨噬细胞，和T淋巴细胞的活力，从而引起免疫调节作用，并增加抗病毒能力。临床上常用的干扰素人体淋巴细胞样多亚型干扰素；人体白细胞重组干扰素；复合干扰素。集落刺激因子可刺激骨髓未成熟细胞分化成熟并在体外可刺激集落形成的细胞因子。肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF)由巨噬细胞分泌的一种小分子蛋白，TNF主要由单核巨噬细胞分泌。生物学作用:杀伤或抑制肿瘤细胞提高中性粒细胞的吞噬能力抗病毒感染促进免疫细胞增殖和分化促红细胞生成素由美国著名的生物工程公司安进在上世纪80年代末开发上市。EPO为世界头号畅销生物工程药品，该药在2005年的销售额估计在125~130亿美元之间，一直在世界的处方的药排名前10位，在中国销售只有3亿多人民币。EPO是由肾脏和肝脏分泌的一种激素样物质，能促进红细胞的生成，服用红细胞生成素可以使患肾病贫血的病人增加血流比容度，（即增加血液中红细胞百分比)❷、按来源分人源动物来源微生物来源植物来源海洋生物A、人体来源的药物人体来源的药物的特点与研究意义特点安全性好效价高疗效可靠稳定性好（1）研究的意义资源有效性，受法律和伦理的制约，仅血液，尿液，胎盘可用作原料。研究的重要意义，对医学和药物有重大的意义、。（2）人体来源药物的种类与用途人血液成分制品全血制品，血液成分制品，（红细胞、白细胞、血小板，血浆）血浆的蛋白制品传输蛋白类，免疫球蛋白，凝血系统蛋白。人体液细胞中的活性物质血红蛋白，细胞因子，人体激素。其他原料的利用人胎盘(胎盘丙种球蛋白）人尿液，（尿激酶、绒毛膜促激素）B、动物来源的药物原料来源丰富要重视安全性C、植物类来源的药物植物类来源药物的特点约40%药物来源于植物。种类繁多。结构复杂。除小分子天然有机物化合物外，还有生物大分子活性物质，如蛋白质、多肽、酶、核酸、糖类、脂类。D、海洋生物我国是世界上最早研究和应用海洋的国家。海洋中生物资源丰富，这是一个蕴藏众多的高效药理活性的巨大宝库，特别是提取新型抗生素、抗癌素。心脑血管药和霉素的理想源泉。国际上海洋生物药物开发的主要方向增强机体免疫功能的药物伉心脑血管疾病的药物抗风湿、类风湿方面的药物抗肿瘤类的药物抗过敏的药物6.抗病毒类的药物7.防止肥胖和有益健美的药物8.抗衰老和妇幼保健类的药物9.功能紊乱调节药物10.补益类的药物❸、按功能分类治疗药物预防药物诊断药物其他生物医用品❹、按生理活性分类抗生素酶抑制剂免疫调节物质其他生理活性物质生物医药产业生物医药产业，即现代生物技术与传统医药产业相结合的产业，是诸多高科技产业中受关注的领域之一。现代生物技工程术是以基因工程、细胞工程、酶工程、蛋白质工程、发酵工程的技术。包括新近发展起来的基因工程和生物信息学理论和技术。国际生物医药产业的发展趋势产业高速发展，成为国民经济的支柱产业和新的经济增长点。生物工程医药品种种类繁多，加上生物技术被应用与改造传统的药物，使市场日益壮大。规模大，投资高。极高的利润和社会价值美、欧、日占据主导地位生物技术与生物制药联合企业的发展正日益全球化，在生物技术企业发展中美国位居榜首目前主要生物技术公司分布在美国，如AMGEN生物制药的发展分布2016统计资料表明；研究开发的生物技术药品品种63%在北美，25%在欧洲。7%在日本，5%在世界其他地方，生物技术药品房市场45%在美国，28%在欧洲，37%在世界其他地方和地区，通过各国生物技术及其产品的专利和申请分析进一步表明欧美在生物制药的研究开发中占有主导地位。世界生物技术专利分布地区或国家生物技术专利药物专利人DNA序列专利美国595140欧洲193324日本171233其他543总计100100100生物技术工艺经30余年努力，创造了35种重要治疗药物，全球已有生物技术制药公司2000多家，其中美国有1300家，欧洲有700家。已上市的生物技术药物主要含3大类，即重组治疗蛋白质、重组疫苗和诊断或治疗用的单克隆抗体。人类基因组研究与未来药学1、基因诊断基因图谱的最大最直接用途当属医疗诊断，特别像心脏病等源于遗传基因变异的疾病。2、基因治疗基因治疗是指将遗传物质导入载体或受体细胞，通过替代缺陷基因，修正错误基因，对抗异常基因，调节基因产物的表达方法以实现治疗疾病目的的一种治疗方法。根据引起疾病的基因缺陷，通过定向纠正，替换那些错误基因，达到治疗目的。生物制药技术新进展3、基因组药物学通过研究个体对包括药物在内的外界化学物质（有毒外源物）反应的遗传多样性和差异性，达到科学合理用药的提供目的。4、发现和开发新的蛋白质和多肽类药物5、提供大量药物作用新的靶点，供新药的筛选研究用。一、肿瘤应用基因工程抗体抑制肿瘤二、神经退化性疾病治疗老年痴呆症，帕金森氏病，脑中风及脊椎外伤的生物技术药物。治疗末梢神经炎，肌萎缩硬化症。三、冠心病应用单