第12章++镇静催眠药

第十二章镇静催眠药镇静催眠药的概念理想的镇静催眠药常用镇静催眠药对中枢神经系统具有选择性抑制，能够引起镇静和催眠作用的药物。理想的催眠药应能依需要纠正各种类型的失眠(难入睡、易醒、早醒等)，引起完全类似于生理性的睡眠。

苯二氮卓类（BDZs）

巴比妥类其它共同药理作用特点剂量不同，药理作用不同

巴比妥类从小剂量开始逐渐加大剂量，对中枢的抑制作用逐渐加深，依次可产生镇静、催眠、抗惊厥、麻醉、甚至昏迷、死亡。苯二氮卓类大剂量也不产生麻醉，且安全范围较大。反复用药易产生耐受性和依赖性睡眠生理意义特点阶段：正相睡眠IIIIIIIV异相睡眠1促进脑功能的发育和发展2保持脑功能的能量3巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能4促进机体生长，延缓衰老5增强机体的免疫功能个体差异大主动过程一系列主动调节的睡眠周期组成慢波睡眠

正常生理性睡眠1.NREMS(non-rapid-eye-movementsleep)1期、2期、3期、4期slowwavesleep,SWS2.REMS(rapid-eye-movementsleep)巴比妥类苯二氮卓类治疗原则药物治疗的适应证主要是健康人暂时性失眠或老年人间断性失眠。对长期失眠者以非药物治疗为主，而药物治疗仅作为辅助手段。应用催眠药尽可能使用最低有效量和最短的使用时期。【分类】长效类（t1/2>20h):地西泮，氟西泮中效类（t1/2>6h):奥沙西泮，氯氮短效类（t1/2<6h):三唑仑苯二氮卓类的优点：1.治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围大2.对REM影响较小，停药后代偿性反跳较轻3.对肝药酶几无诱导作用4.依赖性、戒断症状较轻5.思睡、运动失调等副作用较轻【体内过程】吸收：口服吸收良好，不同药物之间吸收速率存在差异。分布：血浆蛋白结合率高，脑组织中浓度较高，可蓄积于脂肪组织和肌组织中。代谢：主要在肝药酶作用下进行生物转化，多数药物代谢产物具有与母体药物相似的活性，其半衰期更长。排泄：与葡糖醛酸结合失活，经肾排出。也可通过胎盘屏障，并随乳汁分泌地西泮（diazepam，安定）【应用】抗焦虑作用镇静催眠药抗惊厥抗癫痫中枢神经肌松药地西泮具有明显的抗焦虑作用，小于镇静量既可发挥抗焦虑效果，消除患者的紧张、激动、恐惧、焦虑和不安，以及因焦虑而引起的胃肠功能紊乱和失眠。具有明显的镇静催眠作用。可用于麻醉前给药，可缓解患者对于手术的恐惧情绪，减少麻醉药用量，增加安全性。临床上用于治疗破伤风、药物中毒和小儿高热惊厥；特别是对于癫痫持续状态有显著效果。临床上用于大脑麻痹患者、脑血管意外和脊髓损伤引起的肌肉僵直，也可缓解关节病变、腰肌劳损等所致的肌肉痉挛。【作用机制】分布在大脑皮层、边缘、中脑、脑干和脊髓等处存在有-氨基丁酸受体（GABAA）。受体GABAA是Cl－离子通道的门控受体。-氨基丁酸受体与-氨基丁酸作用，调控Cl－离子通道的开启和闭和，从而影响中枢神经系统。在-氨基丁酸受体上有苯二氮类化合物的特异结合位点。这种结合，可以增加GABA与GABAA受体的结合的亲和力，进而增加Cl－通道开放频度，从而发挥镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌松和抗惊厥作用。GABA受体-Cl-通道复合物示意图BZ+BZ受点（结合）GABA+GABAA受体（结合）Cl-通道开放（频率增加，Cl-内流）超极化（中枢抑制）

GABAA受体：配体门控Cl-通道分布：大脑皮层、边缘系统、中脑、脑干和脊髓神经甾类茚防己毒素DMCM巴比妥Cl-BDZ受体GABA受体氯离子通道Cl-GABA地西泮++--++-Bicuculline促进GABA与GABAA受体结合增加Cl-通道开放的频率增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应抗焦虑：杏仁核和海马镇静催眠：脑干核作用机制【不良反应】治疗量：嗜睡、乏力、头昏、影响技巧性操作。过量：毒性很小，过量急性中毒也可引起运动功能的失调，呼吸抑制。一般不会危机生命。但对老年人，应用地西泮期间过量饮酒，也可致死。长期或滥用:耐受性、依赖性与其它中枢抑制药合用增强毒性：酒、吗啡奥沙西泮（oxazepam，舒宁）

短效，焦虑及失眠，老年人及肾功能不良者硝西泮（nitrazepam,硝基安定）失眠、癫痫，儿童肌阵挛性发作氟西泮（flurazepam,氟安定）长效，作用快、强而持久，用于失眠氯氮卓（chlordiazepoxide,利眠宁）

长效，用于焦虑症及失眠，有蓄积性三唑仑（triazolam）

短效，镇静催眠作用显著，速效、强效、短效、失眠和焦虑症【特异性解毒药】氟马西尼——BZ受体拮抗剂iv抢救用药可逆转BZ的中枢抑制作用（如麻醉后的苏醒）第二节巴比妥类【分子结构】巴比妥类为巴比妥酸的衍生物，母核巴比妥酸本身并无中枢作用，C2上为O或S，C5上两个H被不同基团取代后才有中枢药理作用。【分类】长效类:苯巴比妥中效类:异戊巴比妥短效类:司可巴比妥超短效类：硫喷妥【体内过程】脂溶性高低与药物起效快慢、作用维持时间长短的关系

苯巴比妥类多是肝药酶诱导剂以原形自肾脏排泄，作用T长尿液pH值对苯巴比妥的排泄影响较大【作用机制】延长Cl-通道开放时间，增加Cl-内流，引起NC超极化减弱或阻断谷氨酸介导的除极较高浓度时具有拟GABA作用镇静催眠剂量时抑制脑干网状结构上行激活系统【应用】镇静催眠缩短REM睡眠缺点2.抗惊厥癫痫大发作和癫痫持续状态

3．麻醉及麻醉前给药短效及超短效药/长效及中效药4.增强中枢性抑制药作用与解热镇痛药合用巴比妥类的缺点易产生耐受性和依赖性，戒断症状明显诱导肝药酶，加速其他药物的代谢不良反应多，过量可产生严重毒性【不良反应】后遗效应耐受性依赖性呼吸系统的影响：抑制程度与剂量成正比过敏反应【中毒】一次服用大量巴比妥类、静脉注射用量过大或注射速度过快，均可引起急性中毒。口服10倍于催眠剂量可致中度中毒.口服15—20倍则可引起严重中毒。表现深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克及肾功能衰竭直接死因：深度呼吸抑制【解救】维持呼吸与循环功能:保持呼吸道通畅，吸氧，必要时行人工呼吸，甚至气管切开应用中枢兴奋药加速巴比妥类药物的排泄:可用碳酸氢钠等碱性药物，严重中毒病例可采用透析疗法其他镇静催眠药水合氯醛（chloralhydrate）

入睡迅速，维持6～8小时